兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的危險因素分析Δ

符馨尹 ，張純萍 ，鄭秀芬 ，林小茹 ，劉啟兵 （.海南醫學院第一附屬醫院藥學部，海口 5700；.文昌市人民醫院藥學部，海南 文昌 57399）

兩性霉素B屬于多烯類抗真菌藥物，通過作用于真菌細胞膜的麥角固醇，引起細胞膜通透性改變，使細胞內鉀離子、核苷酸和氨基酸等物質外漏，最終導致真菌細胞死亡，具有療效穩定、不易誘導真菌耐藥、抗菌譜廣等優點，臨床上常用于侵襲性真菌感染的治療[1—2]。兩性霉素B 脂質體較普通兩性霉素B 的不良反應發生率更低，且療效與后者相當，因此根據美國感染病學會相關指南，除了尿路及顱內感染，由兩性霉素B 脂質體代替其普通制劑治療侵襲性真菌感染[2]。但兩性霉素B脂質體的劑量選擇范圍大、療程長，其不良反應發生率仍不容忽視（20%～40%）[3—4]，高發的不良反應包括低鉀血癥、腎功能異常、低血壓、過敏反應、嘔吐、輸液反應、肝功能異常等[5—6]。

低鉀血癥是兩性霉素B 脂質體常見的不良反應之一，據文獻報道，兩性霉素B 脂質體引起嚴重低鉀血癥的發生率為12%～51%[7]。低鉀血癥不僅會引起電解質失衡，嚴重情況下還可造成心律失常等心臟毒性，甚至引起心臟驟停[8]。本研究通過回顧性分析2012年1月至2021年12月在海南醫學院第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）住院并使用兩性霉素B脂質體的患者資料，總結該藥導致低鉀血癥的發生情況、該藥的使用情況及患者補鉀治療情況，并分析引起該種不良反應的危險因素，以此為臨床合理用藥提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 試驗設計及納入/排除標準

本研究為回顧性分析。通過電子病案系統調取2012年1月至2021年12月在我院住院期間使用兩性霉素B脂質體的患者資料，根據患者在使用兩性霉素B脂質體以后是否出現低鉀血癥分為低鉀血癥組和正常組。根據《中華人民共和國臨床用藥須知》對低鉀血癥的定義進行診斷分級[9]：血清鉀濃度低于3.5 mmol/L 即為低鉀血癥；其中，血清鉀濃度為3.0～3.5 mmol/L 為輕度低鉀血癥，2.5～＜3.0 mmol/L為中度低鉀血癥，2.5 mmol/L以下為重度低鉀血癥。同時，計算兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的發生率：發生率＝出現低鉀血癥患者例數/納入研究所有患者例數×100%。研究起點為兩性霉素B 脂質體治療當天，終點為結束兩性霉素B 脂質體治療1 周。本研究方案已通過我院醫學倫理委員會審查，批件號為2020（科研）第（154）號。

本研究的納入標準為：（1）使用兩性霉素B 脂質體連續治療天數≥3 d的患者；（2）年齡≥14歲；（3）治療過程中使用兩性霉素B脂質體的劑量在說明書范圍內。

本研究的排除標準為：（1）臨床資料信息不完整者；（2）治療過程中未連續使用兩性霉素B脂質體者。

1.2 數據收集

1.2.1 患者一般資料

記錄納入研究患者的性別、年齡、體重、吸煙史、飲酒史、治療前血清鉀濃度、低鉀血癥嚴重程度、基礎腎功能水平、感染部位及菌種、飲食情況、聯合用藥情況?；A腎功能水平以血清肌酐水平表示，并按照公式計算肌酐清除率[10]。飲食情況分為流質飲食、普食及禁食。聯合用藥情況分為聯用影響血清鉀的藥物和聯用抗真菌藥物，前者包括呋塞米、甘露醇、萬古霉素、糖皮質激素、胰島素等，后者包括卡泊芬凈、氟康唑、伏立康唑等。

1.2.2 兩性霉素B脂質體使用情況

本研究對患者使用兩性霉素B 脂質體的治療情況進行了詳細記錄，用以評價患者治療后出現的低鉀血癥是否與兩性霉素B 脂質體的使用有關。記錄內容包括納入研究患者使用兩性霉素B脂質體的累積劑量、維持劑量、最大日劑量、治療天數。

1.2.3 鉀劑補充情況

記錄納入研究患者的每日補鉀劑量、治療時出現低鉀血癥的時間、總補鉀天數等數據。每日補鉀劑量指患者每日接受的口服、靜脈以及營養制劑中總的鉀含量，單位以g計算。治療前已出現低鉀血癥的患者如開始兩性霉素B脂質體治療后血清鉀濃度恢復正常，后續再次出現藥物相關的低鉀血癥，需記錄治療過程中出現低鉀血癥的時間；如治療過程中持續出現低鉀血癥，則不記錄該項內容。

1.3 統計學處理

使用SPSS 26.0軟件對數據進行統計處理。正態分布的計量資料以±s表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（IQR）]表示；正態分布且方差齊性資料的組間比較采用t檢驗及單因素方差分析，非正態分布或方差不齊資料的組間比較采用非參數檢驗。計數資料以頻數（例）或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

將納入分析的患者信息進行共線性檢驗，將符合共線性檢驗的危險因素應用二元Logistic回歸分析進行單因素分析，同時將單因素分析中P≤0.20 的變量納入多因素回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

共納入符合上述納入與排除標準的患者121 例，其中出現低鉀血癥的患者有60例，納入低鉀血癥組，其余61例納入正常組。兩組患者間一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 低鉀血癥發生情況

正常組患者中，基礎有低鉀血癥的患者有2例，均為輕度低鉀血癥。而在低鉀血癥組患者中，基礎有低鉀血癥的患者有18例，包括輕度低鉀血癥13例、中度4例、重度1例。使用兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的發生率為34.71%（42/121），包括輕度低鉀血癥者15例、中度18例、重度9例；同時存在有基礎腎功能不全的患者26例。

2.3 兩組患者使用兩性霉素B脂質體的情況比較

低鉀血癥組患者使用兩性霉素B 脂質體的維持劑量、累計劑量均顯著高于正常組，治療天數顯著長于正常組（P＜0.05）。重度低鉀血癥組患者的最大日劑量顯著高于正常組（P＜0.05）。結果見表2。

表2 兩組患者使用兩性霉素B 脂質體的情況比較[M（IQR）]

2.4 兩組患者鉀劑補充情況比較

121 例患者中，有99 例（81.82%）在應用兩性霉素B脂質體的同時進行了補鉀治療，其中僅應用氯化鉀注射液治療者有26 例（26.26%），僅應用氯化鉀緩釋片治療者有3 例（3.03%），僅應用氯化鉀口服溶液治療者有21例（21.21%），同時應用氯化鉀注射液和口服溶液者有35例（35.35%），同時應用氯化鉀注射液和緩釋片者有8例（8.08%），同時應用氯化鉀口服溶液和緩釋片者有1 例（1.01%），3 種鉀劑劑型均應用者有5 例（5.05%）。治療過程中未應用鉀劑者有22例（18.18%）。

從鉀劑使用情況來看，低鉀血癥組患者治療時出現低鉀血癥的時間顯著長于正常組（P＜0.05）；中、重度低鉀血癥組患者每日補鉀劑量顯著高于正常組（P＜0.05）；中度低鉀血癥組患者的總補鉀天數顯著長于正常組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 兩組患者鉀劑補充情況比較[M（IQR）]

2.5 兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的危險因素分析

2.5.1 單因素分析結果

在進行Logistic 回歸分析之前，對本研究收集的14個影響因素（表4）進行共線性檢驗，結果顯示，方差膨脹因子均小于10，表明納入的影響因素之間不存在明顯的共線性，提示所有納入的影響因素均有意義。將所有影響因素納入單因素分析，結果顯示，兩性霉素B 脂質體累積劑量≥200 mg和治療天數≥5 d對兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥有顯著影響（P＜0.05）。

表4 兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的單因素分析結果（例）

2.5.2 多因素分析結果

將單因素分析結果中P≤0.20的因素納入多因素分析。結果顯示，累積劑量≥200 mg、基礎低鉀血癥、治療天數≥5 d、體重＜50 kg 均為引起兩性霉素B 脂質體發生不同程度低鉀血癥的獨立危險因素。結果見表5。

表5 兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的多因素分析結果

3 討論

3.1 兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的機制和發生率

兩性霉素B 引起低鉀血癥的原因與腎小管的酸中毒反應有關，酸中毒可干擾遠端腎小管上皮細胞，導致細胞膜的通透性改變，使尿中鉀離子排泄增加[11]。兩性霉素B 脂質體相較于兩性霉素B 擁有復雜的雙層藥物包封膜，可阻止兩性霉素B被裂解酶水解從而增加進入感染部位的藥量，起到在真菌感染部位濃集的作用，進而減少腎毒性，且引起低鉀血癥的發生率相對更低[12—13]。兩性霉素B引起低鉀血癥的發生率高達75%～90%，而兩性霉素B 脂質體可降低至12%～51%[7，14—15]。本研究中，兩性霉素B 脂質體引起低鉀血癥的發生率（34.71%）與文獻報道相近，但在使用該藥期間依然要密切監測血清鉀水平及腎功能指標變化情況。

3.2 兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的危險因素

3.2.1 基礎低鉀血癥

基礎低鉀血癥是本研究得到的獨立危險因素之一。目前，國內外僅有1項研究提及將治療前7 d出現低鉀血癥的患者進行補鉀治療后再給予兩性霉素B 脂質體治療[16]。該研究結果顯示，治療前給予充足鉀劑補充的患者，發生心力衰竭的風險更低，且使用兩性霉素B 脂質體治療后平均血清鉀水平相對更高，后續藥物引起低鉀血癥的持續時間更短，提示基礎低鉀血癥可能與兩性霉素B 脂質體治療后引起低鉀血癥相關[16]。因此，患者在使用兩性霉素B 脂質體治療前應及時糾正基礎低鉀血癥，從而降低治療期間低鉀血癥的發生率。

3.2.2 聯合用藥

國外有研究顯示，聯用導致腎功能損傷的藥物是兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的獨立危險因素，這些藥物包括阿米卡星、萬古霉素、他克莫司、環孢素等[17]。本研究也將聯合用藥作為危險因素之一進行考察，但組間差異無統計學意義?？紤]原因可能與本研究中聯合用藥的患者例數較少有關。

3.2.3 兩性霉素B脂質體的劑量與治療天數

根據藥品說明書和文獻研究結果，兩性霉素B脂質體不良反應的發生與劑量呈正相關性，累積劑量、治療天數與低鉀血癥有相關性[18—20]。使用兩性霉素B引起的低鉀血癥多發生于累積劑量達到500 mg以上，需要每天額外補充2～9 g 氯化鉀來糾正的患者[21]。本研究結果顯示，累積劑量≥200 mg 和治療天數≥5 d 是兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的獨立危險因素；并且從本研究結果也可看出，與正常組比較，低鉀血癥組患者使用兩性霉素B脂質體的維持劑量和累積劑量更高、治療時間更長。因此，當經評估后將給予患者兩性霉素B脂質體超過200 mg的累積劑量時，應注意低鉀血癥的發生。

3.2.4 體重

體重＜50 kg 作為兩性霉素B 脂質體引起低鉀血癥的獨立危險因素暫未見研究報道，但因兩性霉素B脂質體需根據患者體重調整給藥劑量，因此體重與給藥劑量密切相關。有研究提出，女性是引起兩性霉素B脂質體致低鉀血癥的危險因素[17]；因女性體重相對男性普遍偏低，因此該結論可能也與體重有一定關系，但該研究并未將體重列為危險因素進一步分析。

3.2.5 補鉀治療

本研究還評價了兩性霉素B 脂質體使用期間鉀劑的補充情況。從研究結果上看，與正常組比較，低鉀血癥組患者每日補鉀劑量更高、總補鉀天數更長。但本研究中的補鉀方案均為對癥補充，少有預防性補鉀治療。有研究提出，在開始采用兩性霉素B脂質體治療后給予鉀劑補充是改善低鉀血癥的獨立危險因素[7]。本研究將是否在開始采用兩性霉素B 脂質體治療的同時給予補鉀劑列為危險因素之一進行分析，未得到顯著性結果，分析原因可能為：（1）本研究患者基礎伴有低鉀血癥的程度以輕度為主；（2）患者單日補鉀量低；（3）在兩性霉素B 脂質體開始治療的同時進行補鉀治療的人數少。關于如何在使用兩性霉素B 脂質體的同時進行補鉀治療，有研究提出：基礎伴有低鉀血癥的患者初始血清鉀濃度＜2.83 mmol/L 是兩性霉素B 脂質體治療時出現低鉀血癥的獨立危險因素，因此當初始開啟兩性霉素B脂質體治療時，將基礎血清鉀濃度補充至＞3 mmol/L（中度低血鉀以上）可有效預防低鉀血癥的發生[19]。

3.3 研究局限性

本研究具有以下局限性：（1）本研究為回顧性分析，且研究的數據來自單家醫院，可能存在患者資料單一、樣本量較小等因素。（2）本研究無法對患者血清鉀補充方式進行干預，患者均未經過系統的補鉀治療，因此無法明確哪種血清鉀補充方式可以顯著改善兩性霉素B脂質體引起的低鉀血癥。下一步擬針對這些不足設計前瞻性試驗以探討血清鉀補充方式的合理性。

綜上所述，兩性霉素B脂質體引起低鉀血癥的發生率較高，累積劑量≥200 mg、基礎低鉀血癥、治療天數≥5 d 和體重＜50 kg 是該藥引起低鉀血癥的獨立危險因素。針對存在以上危險因素的患者，建議在開始使用兩性霉素B脂質體治療前將血清鉀補充至正常水平，給藥期間密切監測血清鉀變化，以減少低鉀血癥的發生。