嬰兒假性甲狀旁腺功能減低癥1例并文獻復習

吳楠景

天津市兒童醫院內分泌科 300134

1942年Albright等通過3名生化指標異常(即低鈣血癥和高磷血癥,血清甲狀旁腺激素水平明顯升高,腎功能正常)的患者首次描述了一種以甲狀旁腺激素抵抗為特征的疾病,提出了假性甲狀旁腺功能減低癥(Pseudo-hypoparathyroidism,PHP)這一術語,是已知的第一種由激素抵抗引起的綜合征。將其特殊體征(身材短粗、圓臉、短指畸形、皮下異位鈣化、認知障礙)定義為AHO表型(即Albright遺傳性骨營養不良)[1]。2000年和2016年國外研究報道日本的患病率為0.34/10萬,丹麥為1.1/10萬,但研究者并未從分子層面確認PHP的臨床診斷,且PHP分型復雜,表型之間存在重疊,實際患病率并不明確[2]。

1 病例資料

患兒為1個月女嬰,主因1d內間斷抽搐十余次于2021年12月31日入院。抽搐表現為頻繁眨眼,上肢強直、雙手指強直內收,雙足僵直,伴有口唇發紺,持續1～2min自行緩解,發作最短間隔約30min,最長間隔4～5h發作,發作間隙如常。急診查血鈣1.35mmol/L,予止驚、補鈣對癥處理后收入內分泌病房。生產史:系G2P2,足月順產,否認異常生產史。既往史:新生兒期因“間斷抽搐2周余”于我院新生兒病房住院治療,住院期間查血鈣1.39mmol/L,予補鈣等對癥治療后未再抽搐,家屬拒絕進一步診療自動出院。家族史:父母系近親婚配,否認相關家族病史。入院查體:身長55cm,體重3.5kg,無特殊面容,無特殊體味,未見皮膚及毛發異常,無顱骨及四肢畸形,面神經征(+),神經系統查體無陽性體征。實驗室檢查:入院當日急查血氣分析未見代謝性酸/堿中毒,生化提示血鈣減低、血磷升高、同期PTH明顯高于正常,結合患兒新生兒期低鈣抽搐病史,診斷假性甲狀旁腺功能減低癥,本次住院期間查25羥維生素D 30ng/ml,尿常規、尿鈣/肌酐、腎功能正常,甲狀腺功能正常,血及尿遺傳代謝病篩查未見特異性異常;24h動態腦電圖示正常嬰兒范圍腦電圖;頭CT示雙側頂骨局部骨質欠規整;頭核磁示雙側額、頂葉白質區片狀稍長T1、稍長T2信號影,腦外間隙增寬;腦脊液常規、生化、病原學未見異常,具體見表1。

入院后經靜脈補鈣,口服羅蓋全、鈣爾奇等對癥治療,血鈣呈上升趨勢,PTH下降,臨床未再驚厥發作,住院1周,靜脈葡萄糖酸鈣減量并逐漸減停,患兒食奶及精神狀態可,住院12d好轉出院,出院后2周全外顯子基因測序報告回報,未發現臨床表型高度相關且致病性證據充分的點突變或大片段缺失重復,發現可疑變異c.155_157delTAG(p.V52del),染色體位置chr11:135 14142-135 14145,經家系驗證分析父親、母親均為該點位雜合變異。出院后因疫情原因患兒于我院及當地醫院規律隨診,據電解質情況調整藥物劑量,期間監測肝腎功能正常。末次就診為2022年11月,患兒生長發育適齡,查體無異常體征,化驗血鈣2.32mmol/L,血磷呈下降趨勢,ALP、25羥維生素D正常,PTH仍明顯高于正常,甲功示TSH 6.69mIU/L,T3、T4正常,藥物劑量為鈣劑300mg qd、羅蓋全0.25μg bid,囑患兒添加輔食時避免高磷飲食,1個月后復診。

2 討論

生理情況下機體內甲狀旁腺激素與靶細胞表面的PTH受體,即七聚體PTH/PTHrP受體(PTHR1)結合,G蛋白亞單位上的GDP被GTP替代。G蛋白屬于異三聚體超家族,由α、β、γ三個亞單位組成,功能主要依賴于α亞基,Gsα從異三聚體復合體中解離出來,刺激環磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)生成。PKA是cAMP的主要靶標,而cAMP與調控亞基(如PRKAR1A編碼的R1A)的結合繼而催化亞基,通過一系列信號通路完成PTH的生物學作用,包括細胞生長分化、基因轉錄和蛋白質表達[3]。PTH抵抗可由cAMP生成受損、cAMP加速降解或cAMP依賴性PKA激活受損引起,大部分是由于cAMP的生成受損,而并非PTHR1本身。腎對甲狀旁腺激素的抵抗導致腎小管中鈉依賴性磷酸鹽轉運體的表達下降,同時1,25(OH)2維生素D形成減少,臨床上出現低鈣血癥和高磷血癥,血清甲狀旁腺激素水平升高。根據外源性輸注甲狀旁腺激素后尿cAMP濃度和尿磷排泄量,將PTH分為PTHⅠ型和PHPⅡ型。PTHⅠ型患者尿液中cAMP濃度沒有增加,PHPⅡ型患者尿液中cAMP濃度升高,但因靶細胞存在cAMP受體后缺陷,生成的cAMP不能進一步發揮生理效應,尿磷排泄量不增加。依據是否具有AHO表型,伴或者不伴有多種內分泌激素抵抗,以及Gsα活性測定,PTHⅠ型進一步分為三個亞型。PHPⅠa型具有典型AHO表型,存在多種內分泌激素(特別是甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素、促性腺激素釋放激素、生長激素釋放激素)抵抗和Gsα活性減低;PHPⅠb型PTH水平升高,但缺乏AHO的臨床特點,Gsα活性正常或輕度受損;PHPⅠc型兼有AHO表型和多種激素抵抗,但Gsα活性正常,此區別于Ⅰa型;而假性甲狀旁腺功能減低癥(假性PHP、PPHP)患者生化指標正常、無激素抵抗,僅具有AHO異常表型,同時存在Gsα活性減低[3]。

20世紀80年代研究者在AHO表型和有/無PTH激素抵抗的患者中發現了GNAS失活突變,該基因編碼Gsα蛋白,其分子缺陷在PHP中起著決定性作用,開啟了該疾病分子遺傳學研究[4]。GNAS基因位于人類20號染色體的長臂上,包含13個外顯子,是一個高度復雜的印跡位點,有超過200個突變位點分布其中,包括移碼突變、堿基置換、無義突變和點突變,其中移碼突變比例約占50%[5]。GNAS除了編碼Gαs的信使RNA外,還編碼轉錄子NESP55、XLαs、A/B以及GNAS-AS1(也稱為espas)。上述轉錄本的啟動子位于差異甲基化區域(DMRs),并在非甲基化等位基因上活躍,導致親本特異性表達。AS、XLαs和A/B DMRs是母系甲基化的,而NESP55 DMR是父系甲基化的。GNAS編碼的Gαs幾乎表達于所有組織細胞中,但在特定的激素靶組織如近端腎小管、垂體、甲狀腺、性腺,Gαs主要由母系等位基因表達,父系等位基因沉默,具體機制未明[6]。在PHPIa型和PPHP患者中,AHO表型是由GNAS基因單倍型不足引起的[7]。PHPⅠa由母系遺傳GNAS基因的功能缺失致病性變異引起,而PPHP則是由父方遺傳GNAS基因的功能缺失致病性變異引起[8]。目前沿用的PHP分類未將分子缺陷納入診斷標準,也不包括所有由Gsα/cAMP/PKA通路分子缺陷引起的疾病,有些表型重疊的相關疾病很難僅根據臨床特征和影像學結果進行區分,2018年歐洲發布了一個全新的命名和分類用以描述共同信號通路異常導致的PTH和相關疾病,即PTH/PTHrP失活信號障礙(iPPSD)[3]包括了同一致病機制下的多種疾病,并且最大限度地減少亞組之間的重疊。

PHP的低鈣血癥較易糾正,通過日常飲食或補充鈣劑達到適合各年齡的鈣攝入量,建議將血鈣水平維持在正常低限,以避免高鈣血癥和/或高鈣尿癥的風險。如本病例出現的嚴重低鈣血癥,可引起手足搐搦、喉痙攣、驚厥或癲癇大發作,需立即緩慢注射或持續靜脈滴注鈣劑,維持血鈣>2.0mmol/L。一旦確診PHP,無論血鈣水平如何,當甲狀旁腺激素水平達到正常上限的兩倍以上時,需應用活性維生素D進行治療,例如骨化三醇或阿法骨化醇,增加腸鈣吸收、提高血鈣水平,從而降低甲狀旁腺激素水平。理想狀態下甲狀旁腺激素水平應維持在正常高限或略高于正常,而不是一味追求“正常”的血清甲狀旁腺激素濃度,因為PTH抵抗發生在近端腎小管,遠端腎小管對PTH仍有反應,尿鈣在遠端腎小管被重吸收,從而降低高鈣尿的風險。患兒應采取低磷飲食,嚴重的高磷血癥可采用口服不含鈣的磷酸鹽結合劑。治療期間需要定期監測血鈣、血磷、血清維生素D、腎功能、甲狀旁腺激素水平,監測尿鈣排泄量[兒童<4mg/(kg·d)]。促甲狀腺素抵抗導致甲狀腺功能減退者應口服甲狀腺素治療,并定期監測甲功。肥胖在PHPⅠa型患者中更常見,且往往比PPHP患者更嚴重,推測致病性GNAS等位基因突變來自母親。早發性肥胖僅發生于PHPⅠa型患兒,機制可能為母系Gsα功能缺失,影響了下丘腦室旁核Gsα偶聯黑素皮質素4受體(MC4R)信號表達[9],試驗者觀察到患兒胰島素敏感性降低,成年后患2型糖尿病的概率增加。體重快速增加的原因不是暴飲暴食,而是靜息能量消耗減少,因此確診時無論體重指數如何,均應采取控制飲食和生活方式干預,以防止肥胖和代謝綜合征的發生。PHPⅠa和PPHP患者身材矮小,部分原因是繼發于軟骨細胞過早分化的長骨骨骺早期閉合[1]。兒童期身高大多正常,青春發育啟動后骨齡快速增長,但缺乏青春期身高突增,如果不及早明確診斷、采取干預措施,成年后終身高均會受損。目前還沒有針對異位皮下鈣化的特異性治療方法。小鈣化通常不需要治療,如引起刺激性疼痛可以通過手術切除。

綜上所述,甲狀腺激素抵抗、異位皮下鈣化、生長激素缺乏和早發性肥胖是PHP臨床最常見的特征,通過分子遺傳學檢測技術確定致病的信號通路缺陷對于診斷分型和預測疾病的自然進程具有重要的意義。PHP包括一組高度遺傳異質性疾病,嬰兒期到成人期該病的癥狀和體征不斷演變,累及多個臟器系統,需要多學科、多中心的專業人員長期治療和隨訪。