體外沖擊波治療岡上肌肌腱炎臨床療效的meta分析

趙穎嵐,周市幼

(1.湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430061;2.武漢市中醫醫院推拿科,湖北 武漢 430014)

岡上肌肌腱炎是肩關節疼痛不適的主要原因之一[1]。岡上肌肌腱止點處有壓痛感,以及肩關節做外展運動或外展抵抗運動時疼痛為其主要癥狀[2]。一般而言,治療岡上肌肌腱炎首選考慮保守治療,包括各種物理治療、口服止痛藥、局部痛點注射麻醉藥和類固醇等[3]。對于保守治療效果不明顯的病例,可以選擇關節鏡或開放手術[4],但手術治療有一定造成岡上肌肌腱斷裂的風險[5]。體外沖擊波(ESWT)作為機械性脈沖壓強波,其傳導機制是通過物理學介質,從而可以穿透人體組織并聚焦在特定部位,對減少疼痛介質釋放、維持內環境的平衡、影響細胞因子表達均起到積極的作用[6]。目前,對于ESWT治療肩袖損傷或廣義肩周炎的meta分析較多,而針對ESWT治療岡上肌肌腱炎臨床療效的meta評價尚少。因此,本文將采用meta分析來研究ESWT治療岡上肌肌腱炎的臨床療效,為今后更高質量的臨床試驗提供參考依據。

1 資料與方法

1.1文獻來源及檢索策略 通過計算機檢索知網、維普、萬方、CBM、PubMed、Web of Science數據庫,搜集有關ESWT治療岡上肌肌腱炎的隨機對照試驗,檢索時限為建庫至2022年11月15日。知網及CBM檢索式為“岡上肌肌腱炎” and “沖擊波”,維普及萬方檢索式為“岡上肌” and “沖擊波”,PubMed及Web of Science檢索式為“supraspinatus tendinitis or tendinitis of the supraspinatus”and “extracorporeal shockwave therapy” or “ESWT” or “shock wave therapy”。

1.2文獻納入標準 (1)研究對象:臨床表現或影像學診斷為岡上肌肌腱炎的患者,包括鈣化型岡上肌肌腱炎或非鈣化型岡上肌肌腱炎,其中鈣化型岡上肌肌腱炎需根據X射線或核磁共振成像(MRI)影像表現,非鈣化型岡上肌肌腱炎根據MRI影像表現以明確診斷,若影像學表現出該肌腱的撕裂、斷裂則不納入本研究范圍,也不包括廣義肩周炎、肩袖肌腱炎、肩胛下肌腱炎等。不考慮年齡、性別、患處是否為同側、種族、病程等因素。(2)文獻類型:臨床隨機對照試驗(RCT)。(3)干預措施:觀察組采用ESWT或ESWT聯合其他方式,對照組可采用假ESWT或不包括ESWT在內的任何單一或聯合治療方式。(4)結局指標:疼痛視覺模擬評分(VAS)、肩關節活動功能Constant-Murley 評分(CMS)、鈣化灶吸收有效率。

1.3排除標準 (1)數據庫之間重疊或重復發表的文獻;(2)無法獲取全文的文獻;(3)除中英文語種以外的文獻;(4)試驗數據不全的文獻。

1.4文獻篩選與數據提取 由2名篩選員背對背閱讀文獻的題目及摘要后按照文獻的納入和排除標準進行初篩,再將初步合格的文獻納入后進行全文閱讀,以確定最終納入文獻。期間若出現意見不統一,可由第3位研究員參與討論以決定。

1.5研究的偏倚風險評估 評價納入文獻偏倚風險的工具為Cochrane風險評估工具,項目包括以下內容。(1)隨機序列產生方式:明確描述隨機方式且合理為低風險,只有“隨機”字樣而未具體描述為不明確風險,未使用隨機分配方式為高風險;(2)分配隱藏:明確描述分配方式并符合無法預知分配情況原則為低風險,只采用隨機數字表法或未描述為不明確風險,不符合分配隱藏原則為高風險;(3)雙盲:詳細列出雙盲執行方式且合理為低風險,只提及雙盲字樣未具體描述為不明確風險,未采用雙盲為高風險;(4)單盲:詳細列出單盲執行方式且合理為低風險,只提及單盲字樣未具體描述為不明確風險,未采用單盲為高風險;(5)不完全結局資料:沒有丟失結局數據或試驗途中若有脫落或失訪病例,對其詳細描述且對結局指標采用意向性分析為低風險,描述不清則為不明確風險,丟失結局數據且對結局未采用意向性分析為高風險;(6)選擇性結局報告:結局指標前后相符且完整為低風險,描述模糊為不明確風險,結局指標前后不相符或不完整為高風險;(7)其他偏倚:根據文獻資料評估是否存在其他偏倚。

1.6統計學處理 運用RevMan5.4軟件進行meta分析,將納入文獻提供的數據資料按照不同指標將其分類,其中二分類變量(鈣化灶吸收有效率)用相對危險度(RR)作為效應指標,因納入文獻中對于同一結局指標使用統一的評分標準,故連續性變量(VAS評分、CMS評分)用加權均數差(WMD)作為效應指標,各效應指標均給出其估計值及95%可信區間(95%CI),再進行異質性檢測以分析納入文獻之間的一致性。若P<0.05,I2<50%,說明納入文獻中存在顯著的同質性,可采用固定效應模型,若P<0.05,I2>50%,說明納入文獻中存在顯著的異質性,需采用隨機效應模型。再以干預措施進行亞組分析以檢驗異質性來源,若亞組分析其中1組或1組以上的異質性結果為P>0.05,I2<50%,則干預措施可能是異質性來源,若亞組分析異質性結果皆為P<0.05,I2>50%,則進一步用敏感性分析及meta回歸分析探討結果的穩健性及其他可能的異質性來源。

運用Stata17.0軟件進行敏感性分析及meta回歸分析,逐一刪除文獻并計算剩余文獻的異質性,若結果中存在明顯的異質性文獻,再進一步分析該文獻中具體的異質性來源。若無明顯的異質性文獻,則說明該結果較為穩健。以文獻的發表年份、發表國家、觀察組及對照組的樣本量作為協變量,對納入文獻進一步進行meta回歸分析,分析納入文獻其他可能的異質性來源。將納入文獻數量大于或等于10條的指標進行發表偏倚評估,可通過Begg檢驗來測試,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索及篩選結果 共檢索到文獻244篇,清除相同文獻46篇,再通過閱讀文獻題目及摘要初篩出22篇,最后閱讀全文并根據相關標準排除不合格文獻后,共納入15篇。見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征 共納入15篇文獻,16個RCT,其基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入文獻質量評估 納入的15篇文獻中有9篇[5,7-14]明確描述了隨機方式,6篇[15-20]僅提及隨機而未描述具體執行方式,2篇文獻[7-8]描述了具體分配隱藏方式,1篇文獻[8]采用雙盲法,4篇[7-8,16,18]文獻采用單盲法。見圖2。

圖2 納入文獻質量評估表

2.4Meta分析結果

2.4.1年齡 共納入13篇文獻[5,7-14,16-20]14個RCT,涉及患者330例,包括觀察組165例,對照組165例。納入文獻的異質性分析結果提示文獻間一致性較好(P=0.77,I2=0)。

2.4.2病程 共納入9篇文獻[5,8,10,13-14,16-17,19-20]的10個RCT,涉及患者549例,包括觀察組276例,對照組273例。納入文獻的異質性分析結果提示文獻間一致性較好(P=0.65,I2=0)。

2.4.3VAS評分 共12篇文獻[5,7,9-10,12-17,19-20]13個RCT以VAS評分作為結局指標之一納入文獻的異質性分析結果為P<0.000 01,I2=96%,應用隨機效應模型,結果顯示,觀察組VAS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=-1.52,95%CI-2.13～-0.19,P<0.000 01)。以干預措施作為分組標準,使用隨機效應模型進行亞組分析,7個RCT[7,10,12-16]觀察組采用單純ESWT療法VAS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=-1.50,95%CI-2.37～-0.62,P=0.000 8);6個RCT[5,9,14,17,19-20]觀察組均在對照組治療基礎上加上ESWT療法,其VAS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=-1.552,95%CI-2.50～-0.60,P=0.001)。亞組分析中2組文獻的異質性分析結果提示異質性較高,不考慮干預措施為其異質性的來源。

2.4.4CMS評分 共14篇文獻[5,7-8,10-20]15個RCT以CMS評分作為結局指標之一納入文獻的異質性分析結果為P<0.000 01,I2=91%,應用隨機效應模型,結果顯示,觀察組CMS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=9.81,95%CI6.47～13.16,P<0.000 01)。以干預措施作為分組標準,使用隨機效應模型進行亞組分析,7個RCT[7-8,12-16]觀察組采用單純ESWT療法,其CMS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=6.99,95%CI3.33～10.65,P=0.000 2);7個RCT[5,11,14,17-20]觀察組均采用ESWT聯合其他療法,其CMS評分優于對照組,差異有統計學意義(WMD=11.76,95%CI8.44～15.09,P<0.000 01)。亞組分析中2組文獻的異質性分析結果提示異質性較高,不考慮干預措施為其異質性的來源。

2.4.5鈣化灶吸收有效率 共4篇文獻[9,11,13,16]4個RCT以鈣化灶吸收有效率作為結局指標之一納入文獻的異質性分析結果為P=0.62,I2=0,應用固定效應模型,結果顯示,觀察組鈣化灶吸收有效率優于對照組,差異有統計學意義(RR=1.37,95%CI1.19～1.58,P<0.000 1)。以干預措施作為分組標準,使用固定效應模型進行亞組分析,2個RCT[13,16]觀察組采用單純ESWT療法,其鈣化灶吸收有效率優于對照組,差異有統計學意義(RR=1.42,95%CI1.18～1.72,P=0.000 3);2個RCT[9,11]觀察組均采用ESWT聯合其他療法,其鈣化灶吸收有效率優于對照組,差異有統計學意義(RR=1.31,95%CI1.06～1.63,P=0.01)。亞組分析中2組文獻的異質性分析結果提示一致性較好。

2.5敏感性分析 應用Stata17.0對主要結局指標VAS評分、CMS評分、鈣化灶吸收有效率進行敏感性分析。

剔除潘昭勛等[13]文獻后,總的VAS評分為WMD=-1.63,95%CI-2.28～-0.99,異質性結果為P<0.000 01,I2=96%。刪除程昊等[20]文獻后,總的VAS評分為WMD=-1.60,95%CI-2.29～-0.91,異質性結果為P<0.000 01,I2=94%。除此以外,剔除其他剩余文獻亦不影響VAS評分的穩健性。見圖3。

圖3 敏感性分析結果

剔除王俊華等[14]文獻后,總的CMS評分為WMD=9.24,95%CI6.08～12.41,異質性結果為P<0.000 01,I2=89%。剔除SCHMITT等[7]文獻后,總的CMS評分為WMD=9.96,95%CI6.56～13.36,異質性結果為P<0.000 01,I2=92%。除此以外,剔除其他剩余文獻亦不影響CMS評分的穩健性。見圖3。

剔除潘昭勛等[13]文獻后,總的鈣化灶吸收有效率為RR=1.30,95%CI1.12～1.51,異質性結果為P=0.92,I2=0%。剔除楊寅等[16]文獻后,總的鈣化灶吸收有效率為RR=1.42,95%CI1.17～1.73,異質性結果為P=0.47,I2=0%。除此以外,剔除其他剩余文獻亦不影響鈣化灶吸收有效率的穩健性。見圖3。

2.6meta回歸分析 將異質性較高的結局指標采用meta回歸分析以排除其余可能的異質性來源,以文獻的發表年份、國家、觀察組及對照組的樣本量作為協變量進行meta回歸分析。在VAS回歸分析模型中,文獻發表年份(t=2.06,P=0.074),國家(t=2.04,P=0.07),觀察組樣本數(t=0.51,P=0.627),觀察組樣本數(t=-0.42,P=0.689),以上協變量與文獻異質性之間的聯系無統計學意義。在CMS回歸分析模型中,文獻發表年份(t=-0.07,P=0.945),國家(t=-0.04,P=0.973),觀察組樣本數(t=1.78,P=0.114),觀察組樣本數(t=-1.70,P=0.128),以上協變量與文獻異質性之間的相關性無統計學意義。

2.7發表偏倚 將納入文獻數量大于或等于10條的結局指標(VAS評分、CMS評分)進行發表偏倚,以Begg檢驗作為衡量標準。VAS評分[5,7,9-10,12-17,19-20]的Begg檢驗結果為t=-1.51,P=0.159,CMS評分[5,7-8,10-20]的Begg檢驗結果為t=3.18,P=0.008,考慮CMS評分該結局指標存在潛在的發表偏倚風險。

2.8不良反應及安全性 共6篇文獻[5,7-9,12,18]對不良反應進行報告,其中1篇[8]報道了1例輕度不良反應,其余文獻報道皆未出現不良反應。

3 討 論

肩關節作為人體解剖結構中十分復雜的一個大關節,其多方向的活動依賴于多塊肌肉肌腱及韌帶等的協同作用,而岡上肌在其中起到十分重要的作用。岡上肌肌腱的解剖位置在肱骨頭、肩峰與喙間韌帶之間,在肩關節做內收至外展運動時,岡上肌與周圍骨頭及韌帶之間的距離也會隨之縮短,且由于岡上肌本身的收縮運動會使其厚度增加,導致其在肩峰和喙間韌帶之間的狹小縫隙中不斷摩擦,長此以往則會產生局部無菌性炎癥、撕裂、鈣化[18]。

近年來,在治療肌腱和肌肉組織相關疾病范疇中,ESWT得到了越來越廣泛的利用。相關研究表明,ESWT除了直接的鎮痛和消炎作用以外,從長遠來看還能誘導組織再生,其對組織的主要生物學效應是加快炎癥介質代謝、促進新生血管生長及抑制疼痛神經信號的傳遞[21-23]。但臨床上對于ESWT治療肌肉肌腱疾病時使用的最佳脈沖次數、能量等細節尚未達成共識,近年來也有越來越多臨床試驗對該方向進行了研究。有文獻表明,低能量的ESWT可調節一氧化氮的合成[21,24],一氧化氮在調節血管張力、生成及肌腱退化中起到關鍵作用[25-26]。而高能量的ESWT治療Ⅱ/Ⅲ型鈣化性肩關節肌腱病的臨床療效優于Ⅰ型鈣化和非鈣化性肩關節肌腱病[27]。

本meta分析結果顯示,ESWT對于疼痛的緩解(VAS評分)、肩關節功能改善(CMS評分)、鈣化灶吸收有效率方面均優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。VAS評分及CMS評分所納入文獻異質性高,敏感性分析結果提示較為良好。Meta回歸未表明當中協變量為異質性源頭。發表偏倚結果顯示,CMS評分存在潛在的發表偏倚風險。除此以外,本meta分析存在一定局限性:(1)納入文獻較少,絕大部分均為國內文獻,且文獻偏倚風險評估中多項報告均為不確定風險,主要體現在分配隱藏、單盲的實施及其他風險中。大部分文獻中均未具體描述試驗過程,故無法得知步驟的設計與執行是否符合相關原則。(2)雖然VAS評分及CMS評分異質性均不理想,但通過以上分析均未找到其具體來源,限于納入文獻所提供的數據,無法對其他可能來源進行更全面的異質性測試,例如檢驗VAS評分中患者的年齡大小、病程長短等方面是否為其異質性來源。但與前兩項相比,鈣化灶吸收有效率的一致率較高,可考慮與鈣化灶吸收有效率相比,前2項評分主觀性較強,受患者個人意識影響較大的因素存在。由于包含鈣化灶吸收有效率結局指標的文獻較少,故該指標未進行發表偏倚評估。且納入文獻中所采用ESWT的脈沖次數、能量均不同,不排除這也是文獻之間存在高異質性的緣由之一。(3)Begg檢驗顯示CMS評分存在潛在的發表偏倚,不排除這是造成文獻異質性的原因之一,另外這也提示臨床上存在修改試驗數據、先入為主的現象。而VAS評分的Begg檢驗未提醒該結局指標存在發表偏倚風險,這也從另一方面提示疼痛的緩解與肩關節功能的改善之間是否存在相關性,還有鈣化灶的吸收與疼痛之間是否也存在相關性。(4)發表偏倚中VAS評分與CMS評分所納入文獻大部分一致,而VAS評分中Begg檢驗未提示潛在的偏倚風險,所以納入文獻的差別造成二者發表偏倚結果不一致的可能性不大。另外不排除無法獲取全文的3篇文獻會對偏倚結果產生影響的可能,假設此3篇文獻結局指標中均包含VAS評分及CMS評分,且文獻質量高,則對VAS評分的發表偏倚結果影響不大,對CMS評分的發表偏倚結果可能會產生一定影響。若文獻質量不高,則反之。

綜上所述,ESWT對緩解岡上肌肌腱炎的疼痛、鈣化灶的吸收有積極作用,但對于肩關節功能的改善尚不明確,此療法安全性良好。未來還需進一步開展多中心、高質量的RCT,以期為ESWT治療該疾病提供更可靠的數據。除此以外,臨床上對待試驗數據應保持客觀、實事求是的態度,在試驗方向上應嘗試明確ESWT不同脈沖次數、能量等細節對臨床療效的影響,以及各結局指標之間是否存在相關性。