動脈導管未閉與支氣管肺發育不良發生風險相關性的Meta 分析

張艷妮，李世玲，鄧 春

（重慶醫科大學附屬永川醫院新生兒科，重慶 402160）

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒的一種慢性肺部疾病，是由發育中的未成熟肺的損傷和修復之間的失衡引起的。肺泡簡化和肺血管畸形是大多數BPD 患兒的組織病理學特征[1]。早產兒BPD 的發生是一個多因素的過程，包括產前和產后暴露。BPD 的變化始于子宮，受到產前類固醇、胎齡、出生體重、性別和母體炎癥的影響。出生后則受機械通氣、過量氧氣暴露、出生后感染、營養和生長以及某些藥物的影響[2-4]。動脈導管是胎兒循環中一種特殊的結構，在出生后的適應過程中會自動閉合。然而，高達70%的極早產兒在心肺轉換期后可能有持續性動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。這一人群中的PDA 與新生兒發病率的增加有關[5]。PDA 也被認為是BPD 的危險因素，特別是在使用機械通氣超過48 h 的嬰兒中[6-8]。目前，越來越多的研究認為，對動脈導管分流范圍或分流時間的全面評估相比，單純的動脈導管未閉合并不是BPD 的重要危險因素。本研究該領域的相關文獻進行薈萃分析，以闡明動脈導管的管徑大小是否與早產兒的BPD 有關。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）和萬方數據庫，檢索時限從建庫至2022 年10 月，查找有關動脈導管未閉與支氣管肺發育不良的研究，同時追溯相關文獻的參考文獻，語種限中文和英文。本次研究遵守系統審查和薈萃分析（PRISMA）準則首選報告項目提出的建議[9]，并已在Prospero 上進行注冊，編號為CRD42022364147。

1.1.1 英文文獻檢索詞和檢索式 以PubMed 為例：((((Ductus Arteriosus,Patent) OR (patent ductus arteriosus)) OR (ductus arteriosus)) OR (PDA)) AND(((Dysplasia,Bronchopulmonary) OR (Bronchopulmonary dysplasia)) OR (BPD))。

1.1.2 中文文獻檢索詞和檢索式 以CNKI 為例：((篇關摘='支氣管肺發育不良') AND (篇關摘='動脈導管未閉'))。

1.2 文獻納入標準 ①研究類型：病例對照研究或隊列研究；②研究對象：支氣管肺發育不良的早產兒和正常早產兒中患有動脈導管未閉的部分早產兒；③提供了可以用來分析PDA 和BPD 之間關系的基本數據；④有完善超聲心動圖檢查用來估計動脈導管分流的嚴重程度。

1.3 文獻排除標準 ①無法提取原始數據且通過各種渠道索取無果，數據計算有誤或質量較差的文獻（NOS 評分＜3 分）；②對于重復發表的文獻，只收集所選研究方法描述的最詳細、最完整的研究數據；③綜述、病例報告、病例分析、社論、動物研究、細胞研究。

1.4 文獻篩選 由2 名審查員根據納入和排除標準獨立篩選文獻，從篩選的研究中提取數據，第3 名審查員檢查數據提取的完整性和準確性。

1.5 資料提取 從每項研究中提取的數據包括第一作者姓名、發表年份、研究區域、數據中心數量、樣本量、研究設計、動脈導管未閉的持續時間和分流程度、孕周和出生體重等。

1.6 文獻質量評價 使用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分別對納入研究進行質量評價。該量表總分為9 分，由選擇偏向（0～4 分）、可比性（0～2 分）和結局（0～3 分）組成。3名評估者獨立評估每項研究的方法質量，任何差異都通過討論解決。1～3、4～6、7～9 分分別為低、中、高質量文獻。

1.7 統計學方法 使用RevMan5.4 軟件對研究進行Meta 分析。異質性檢驗采用I2統計量和P值檢驗，若無顯著異質性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。同時應用敏感性分析，逐個將每個研究從分析中移除，比較取出前后的OR值。當OR值有重大變化時，選擇排除異質性較大的文獻。納入文獻是否存在偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及特征 共檢索到文獻7359 篇，其中中文文獻876 篇，英文文獻6483 篇。排除重復發表文獻3087 篇，初步閱讀標題或摘要剔除文獻4250 篇，因缺乏相關暴露、必要的結果或無法獲得全文等排除18 篇文獻，最終納入6 篇文獻[5，10-14]。文獻篩選流程見圖1。6 項研究均為回顧性隊列研究，包括424 例支氣管肺發育不良患兒和1024 例正常早產兒，所有研究都發表于2012-2022 年，5 項研究為胎齡＜28 周的早產兒[5，10-13]，3 項研究在歐洲進行[5，13，14]，1 項在我國[12]，2 項在美國[10，11]。所有研究都描述了PDA 和BPD 的診斷標準，包括臨床表現和超聲心動圖。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻偏倚風險評估 在6 項研究中，4 項研究的評分在7 分以上[5，11，12，13]，2 項研究的評分為6 分[10，14]，見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評估

2.3 Meta 分析

2.3.1 PDA 與BPD 的關系 共6 項研究[5，10-14]報告了PDA 與BPD 發生的關系，其結果存在明顯的異質性（I2=62%，P=0.04）（圖2），因此進行敏感性分析，發現Deng Y 等[12]的研究是異質性的主要來源，故將其排除，再進行Meta 分析，結果顯示PDA 早產兒發生BPD 的風險是非PDA 早產兒的1.49 倍（OR=1.49，95%CI：1.19～1.85，P=0.0004），見圖3。

圖2 PDA 與BPD 關系的森林圖

圖3 PDA 與BPD 關系的森林圖（排除異質性后）

2.3.2 導管直徑＞1.5 mm 的PDA 與BPD 的關系 有3 項研究[5，10，13]報告了導管直徑＞1.5 mm 的PDA 對發生BPD 的影響，森林圖顯示導管直徑＞1.5 mm 的PDA 患兒發生BPD 的風險是非PDA 早產兒的1.75 倍（OR=1.75，95%CI：1.20～2.53，P＜0.05），見圖4。

圖4 導管直徑＞1.5 mm 的PDA 與BPD 關系的森林圖

2.3.3 發表偏倚 通過繪制漏斗圖考察本研究中是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱，沒有發表偏倚，見圖5。

圖5 漏斗圖

3 討論

支氣管肺發育不良為引起持續性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，其病因復雜，至今尚未闡明。在過去的十幾年來，許多研究探討了動脈導管未閉與支氣管肺發育不良發生風險的關系，但至今仍無明確結論。

本次Meta 分析結果表明，動脈導管未閉可以增加早產兒支氣管肺發育不良的風險，這可能涉及以下機制：動脈導管未閉在極低出生體重兒中幾乎普遍存在，由于出生后肺血管阻力降低，全身血管阻力增加，出生后血流方向由右向左變為由左向右。動物和人類觀察研究的證據表明，長期接觸血流動力學顯著的動脈導管未閉可能會導致肺水腫、肺順應性下降、肺功能受損和肺泡發育受阻，從而導致支氣管肺發育不良的發生[15-17]。肺泡表面與周圍毛細血管床之間距離的增加限制了氣體分子的擴散，臨床上以低氧血癥為特征。這些影響可以通過吸入氧氣或增加肺泡擴張壓來緩解。然而，臨床前數據表明[18]，暴露于未成熟肺中的高氧可導致肺泡阻塞，并形成異質性、簡化的肺結構。同時，肺血流量的增加會使血管靜水壓升高，導致肺水腫和肺順應性下降[19-21]，需要增加機械支持的程度和時間，這可能會導致呼吸機所致肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）。長期暴露于機械通氣可誘導新生兒肺泡細胞凋亡和炎性級聯，從而導致支氣管肺發育不良的發生[5，20]。

本研究結果表明，更嚴重的動脈導管未閉嬰兒患支氣管肺發育不良的風險增加。這與El-Khuffash A 等[22]的研究相符合，該研究表明，根據在動脈導管未閉治療期間測量的有血流動力學意義的超聲心動圖標準，動脈導管未閉嚴重程度的綜合評分可以預測晚期支氣管肺發育不良或死亡的發生。

在大多數極早產兒中，動脈導管未閉在胎齡完全糾正之前自發關閉，其呼吸結果也得到改善，中到重度支氣管肺發育不良的發生率隨之下降[23-25]。盡管有證據表明動脈導管未閉和支氣管肺發育不良之間有很強的相關性，但許多動脈導管未閉治療的隨機對照試驗并沒有證明包括支氣管肺發育不良在內的新生兒發病率有任何持續的下降[26-28]。在最近的PDA-TOLERATE 試驗中，早期治療并沒有降低早產兒支氣管肺發育不良或死亡的風險[29]。事實上，一些研究表明，通過內科或外科治療動脈導管未閉與支氣管肺發育不良的惡化有關[30，31]，這可能與動脈導管未閉治療相關的并發癥，如肺液潴留和肺部炎癥有關。患者選擇、動脈導管未閉分類、支氣管肺發育不良診斷以及接受治療的患者的階段和年齡，這些顯著的實際差異可能是導致結果不一致的因素。可能有一部分患有動脈導管未閉的支氣管肺發育不良患者可能從動脈導管關閉中受益，或者可能面臨動脈導管關閉的風險。因此，未來的研究應該在研究設計中考慮多個變量，以確定支氣管肺發育不良患者的這些亞組。

本次研究分析了動脈導管未閉與支氣管肺發育不良的關系，但存在以下局限性：①本次所有研究都是回溯性的，因此可能存在發表偏倚的風險；②盡管本研究通過I2檢驗對研究間的異質性進行了度量，但本次納入分析的研究數量有限，這將影響異質性的統計檢驗力。隨著未來越來越多的研究報道，早產兒動脈導管未閉與支氣管肺發育不良風險的關系值得進一步的評估。

綜上所述，動脈導管未閉與早產兒支氣管肺發育不良之間存在相關性，持續的導管直徑＞1.5 mm的動脈導管未閉嬰兒患支氣管肺發育不良的風險增加。因此，強調動脈導管未閉的早期篩查和早期治療對降低支氣管肺發育不良的風險非常重要。但該結論還有待多中心、大樣本、高質量的隊列研究來證實。