血清白蛋白水平與彌漫性大B 細胞淋巴瘤預后的相關性研究

周竟心，姚金融，高 玲，胡 娜，蘇 靜，田春英，陳 偉，2

（1.南京醫科大學附屬宿遷市第一人民醫院血液內科，江蘇 宿遷 223800；2.徐州醫科大學附屬醫院血液內科，江蘇 徐州 221002）

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是臨床最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，其遺傳、生物學特征和臨床表現存在異質性[2]。使用利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）標準治療方案能治愈60%～70%的患者[3]，但仍有1/3 的患者是難治或難治復發并最終死于疾病進展。對于復發難治性DLBCL 患者，現有的挽救化療方案聯合自體干細胞移植僅可治愈約10%的患者[4]。因此，早期判斷患者的預后對治療選擇有指導意義。目前，臨床常用的預后指標除了標準的國際預后指數（IPI）外，一些血清學指標在判斷DLBCL患者預后中也有一定的價值，但特異性不高。因此，進一步探討DLBCL 患者預后評估的指標及方法極其重要[5]。血清白蛋白檢測是臨床常規檢測指標，且與多種腫瘤的預后有相關性[6，7]。目前基于血清白蛋白為載體的新型治療手段正嘗試應用于臨床腫瘤相關疾病的治療[8，9]，既往有研究表明血清白蛋白水平與淋巴瘤的預后有關，可以作為臨床判斷淋巴瘤疾病嚴重程度的指標之一，但其具體水平尚未有明確結論。為此，本研究回顧性分析宿遷市第一人民醫院32 例具備臨床完整資料的DLBCL 患者的臨床特征，探討血清白蛋白水平變化與DLBCL 患者預后的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2019 年1 月于宿遷市第一人民醫院病理活檢明確診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者共32 例作為觀察組，觀察組男23 例，女9 例；Ann Arbor 疾病分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別為8、9、4 和11 例。體能狀態ECOG 評分0～1 分28 例，2～4 分4 例，國際預后指數（IPI）評分為0、1、2、3、4、5 分的分別為4、13、5、8、2、0 例。選取32 名年齡、性別相匹配的健康人作為對照組，對照組均選自本院體檢中心，對照組男30 名，女2 名。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：年齡18～75 歲者，病理診斷明確，初次診斷的患者。排除標準：合并慢性基礎疾病者；合并感染者；精神病史及認知障礙者；妊娠或哺乳期者；其他可能影響機體免疫的因素。本研究獲得宿遷市第一人民醫院倫理委員會批準，符合1964 年赫爾辛基宣言及其后來的修正案或相似的道德標準。本研究中所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據2013 年中國彌漫性大B 細胞淋巴瘤診治指南[10]，對觀察組所有患者采用標準劑量的R-CHOP（利妥昔單抗，環磷酰胺，阿霉素，長春新堿和潑尼松）方案，共6 個療程，療程結束后，進入2 年單藥利妥昔單抗維持階段。

1.2.2 資料收集 治療前采集所有研究對象空腹靜脈血，標本1 h 內送檢，檢測血清白蛋白水平和乳酸脫氫酶水平，采用流式細胞術檢測細胞亞群及細胞因子水平等，同時收集兩組人體學指標及計算IPI 評分、ECOG 評分、年齡、白細胞計數、血紅蛋白計數、血小板計數。檢測觀察組IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN、CD19、CD3+、CD4/CD8 水平，按照Ann Arbor 疾病分期、IPI 評分對患者進行分期分組，將患者分為Ⅰ+Ⅱ組、Ⅲ+Ⅳ組，IPI（0～1）組、IPI（2～5）組。根據血清白蛋白水平，將觀察組分為ALB＞33.5 g/L組和ALB≤33.5 g/L 組。將白細胞計數、血紅蛋白計數、血清白蛋白計數、血小板計數納入二元Logistic 回歸模型，分析DLBCL 的獨立危險因素；把年齡、血紅蛋白計數、血清白蛋白計數、血小板計數、乳酸脫氫酶納入COX 風險比例回歸模型，明確ALB≤33.5 g/L 組DLBCL 患者的生存率。

1.3 觀察指標 比較觀察組與對照組的實驗室指標，比較不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標，比較不同ALB 水平患者的生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 進行統計學分析，計量資料首先經過正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov test），正態分布的計量資料（P＞0.05）采用（±s）表示，按分組進行參數統計（3 組：One-way ANOVA teat，2組：Student's test），非正態分布的計量資料（P＜0.05）采用[M（P25，P75）]表示，按分組進行非參數統計（3 組：Kolmogorov-Smirnov One-way ANOVA test，2組：Mann-WhitneyUtest）。計數資料用[n（%）]表示，行Fisher 精準χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸評價DLBCL 的獨立危險因素，多因素分析采用COX風險比例回歸模型，描述和比較生存采用Kaplan-Meier 生存曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗室指標比較 32 例DLBCL 患者的臨床特征和血生化指標見表1。DLBCL 組WBC、血紅蛋白HB、PLT 及ALB 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 觀察組臨床及實驗室指標[±s，M（P25，P75）]

表1 觀察組臨床及實驗室指標[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組實驗室指標的比較[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組實驗室指標的比較[±s，M（P25，P75）]

2.2 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標比較 Ⅲ+Ⅳ組Hb、ALB 水平低于Ⅰ+Ⅱ組，乳酸脫氫酶水平高于Ⅰ+Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；IPI（2～5）組IL-6、IL-10、乳酸脫氫酶水平高于IPI（0～1）組，ALB、HB、PLT 低于IPI（0～1）組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標比較[±s，M（P25，P75）]

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標比較[±s，M（P25，P75）]

表3（續）

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標比較[±s，M（P25，P75）]

2.3 不同ALB 水平患者的臨床特征比較 與ALB＞33.5 g/L 組比較，ALB≤33.5 g/L 組Ann Arbor 分期晚、IPI 評分高、生存時間短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4、圖1。

表4 不同ALB 水平患者的臨床特征比較（n，±s）

表4 不同ALB 水平患者的臨床特征比較（n，±s）

2.4 DLBCL 的獨立危險因素及預后因素分析 二元Logistic 回歸分析顯示，Hb 及ALB 水平是DLBCL的獨立危險因素；COX 風險比例回歸模型顯示，LDH 升高、ALB≤33.5 g/L 是影響患者預后的獨立因素，見表5。

表5 DLBCL 的獨立危險因素及預后因素分析

3 討論

DLBCL 是一種高度異質性的非霍奇金淋巴瘤，其亞型較多，與預后相關的因素很多。隨著新的分子標志物的發現，DLBCL 的預后評價指標及方法也不斷被補充和完善。目前，臨床應用最為廣泛的IPI是B 細胞淋巴瘤包括DLBCL 在內的最常用的判斷預后的指標[11]，但在臨床預后判斷上具有一定局限性[12]，而新技術如基因檢測、二代測序等方法價格昂貴、基層醫院難以開展，故尋找簡單的血清學指標來作為DLBCL 的預后因子可能對臨床工作提供幫助。

本研究發現，正常人相比，DLBCL 患者的白細胞水平、血紅蛋白水平、血小板水平、血清白蛋白水平均較低，乳酸脫氫酶水平比正常人增高，這可能與納入的患者多數屬于Ⅳ期有關，而DLBCL 患者血清白蛋白水平低于正常人，這與既往的研究一致[13]。Ann Anbor 分期通常表示淋巴瘤患者惡性細胞累及的范圍，在一定程度上可以反映疾病的嚴重程度，在臨床預后因素上，IPI 近年來雖在臨床上對判斷預后有一定的局限性，但在過去的20 年，IPI 評分仍然被認為是判斷DLBCL 患者預后的重要指標，其應用也最為廣泛。IPI 評分系統包含了年齡、Ann Arbor 分期、LDH、結外侵犯、ECOG 評分5 個臨床中容易獲得的參數。在利妥昔單抗應用時期，按照IPI 系統評分可將DLBCL 患者分為低危、低中危、中高危及高危4 組，其5 年的OS 分別為75%、51%、43%和26%[14，15]。本研究結果顯示，Ⅲ+Ⅳ期及IPI（2～5）分組患者血清白蛋白水平、血紅蛋白水平均較低，而乳酸脫氫酶水平增高，提示血清白蛋白水平可能與疾病嚴重程度及預后相關。

血清白蛋白是血清總蛋白的主要組成部分，由肝臟合成，在維持血液膠體滲透壓、體內代謝物質運輸、營養方面均有著至關重要的作用[16]。研究表明[17]，低蛋白血癥（＜35.0 g/L）與大多數內科疾病的不良預后有關，受影響的患者往往病死率高、住院時間長，且治療前的血清白蛋白水平是眾多實體腫瘤預后不良因素，如胃腺癌、肺癌和頭頸部腫瘤等[18-20]。血清白蛋白水平作為診斷和預后指標在血液系統腫瘤如骨髓增生異常綜合征、B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤中也起著重要作用[21-23]。本研究發現觀察組初始治療前血清白蛋白水平≤33.5 g/L 的DLBCL 患者大部分Ann Anbor 分期在Ⅲ、Ⅳ組，IPI 在2～5 分，說明血清白蛋白水平低下與患者的疾病嚴重程度及預后不良有關。Logistic 回歸和COX 風險比例回歸模型結果顯示，血清白蛋白水平是DLBCL 患者疾病進展的獨立危險因素、血清白蛋白水平（≤33.5 g/L）及乳酸脫氫酶水平增高是影響DLBCL 患者預后的獨立因素，對臨床判斷DLBCL 預后有一定的指導意義。

血紅蛋白水平是包含在霍奇金淋巴瘤和脾邊緣區淋巴瘤預測評分和國際淋巴瘤診斷指數（FLIPI1和2）中的1 項重要指標，對指導B 細胞淋巴瘤預后有一定價值[24]，而年齡是影響B 細胞淋巴瘤預后的一個重要因素之一。本研究結果顯示，DLBCL患者中Ⅲ+Ⅳ組、IPI（2～5 分）組及血清白蛋白水平≤33.5 g/L 組的血紅蛋白水平均低下，但COX 風險比例回歸模型分析結果顯示，血紅蛋白水平及年齡并不是影響DLBCL 患者預后的因素。考慮出現這樣結果的可能是因為本研究納入的樣本量少，且納入的患者以老年人為主，大部分患者分期晚，血紅蛋白基線水平雖在正常范圍內，但數值并不高，故可能造成在數據分析時結果無統計學意義。

本研究有一定的局限性，因各種客觀原因，導致納入樣本量少，隨訪時間短，沒有得到長期隨訪數據，采用回顧性研究方法，無法得到更精準的循證醫學證據，后續需進一步擴大樣本量、采取前瞻性研究進一步證實結論。

綜上所述，DLBCL 作為一種高度異質性的淋巴瘤，無論是分子生物學特征、臨床表現和預后均存在巨大差異。伴隨分子生物學檢測技術的發展，越來越多與其預后先關的的分子指標被發現并用于臨床，而如何利用簡單、經濟、方便且有意義的血清學指標來判斷疾病的預后一直是臨床工作者所尋求的方向，而血清白蛋白水平≤33.5 g/L 是影響DLBCL 患者預后的獨立因素，在評估DLBCL 患者預后中有一定的指導價值。