幽門螺旋桿菌感染與非酒精性脂肪性肝病的相關性研究

閆靜靜，韓 怡

（安徽醫科大學附屬阜陽醫院消化內科，安徽 阜陽 236001）

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是人類胃粘膜的定植菌，Hp 感染是全球最常見的感染之一，世界人口中Hp 感染者高達50%以上，尤其在發展中國家。國內外已有研究證實慢性Hp 感染可導致慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等消化道疾病。此外，隨著人們對Hp 的研究及探索，國內外不斷有學者報道Hp 感染與眾多胃外疾病有關，如糖尿病、頸動脈粥樣硬化等[1，2]，而Hp 感染與非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的關系仍存在爭議。NAFLD 是目前全球最常見的慢性肝病，其患病率因人群不同而異。在全球中，NAFLD 的患病率為2.8%～46%[3]。在未來幾年，NAFLD 將成為肝臟移植和肝臟惡性腫瘤最常見的病因。越來越多的證據表明，NAFLD 與肥胖、血脂異常、糖尿病和胰島素抵抗有關，并且被認為是代謝綜合征的肝臟表現。近些年，國內外有研究認為Hp 感染與NAFLD 具有正相關性，Hp 感染可能是NAFLD 發病的獨立危險因素[4-6]。也有研究結果認為Hp 感染與NAFLD 之間并無關聯[7]。因此，目前Hp 感染與NAFLD 之間的確切關系仍無定論，進一步研究兩者的相關性顯得至關重要。本研究旨在明確健康體檢人群中Hp 感染情況及Hp 感染與NAFLD 的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年7 月-2021 年2 月于安徽醫科大學附屬阜陽醫院體檢中心行健康體檢的2270 例體檢者。根據肝臟超聲檢查結果，將體檢者分為NAFLD 組（751 例）和非NAFLD 組（1519 例）。本研究為回顧性研究，不涉及泄露患者隱私，符合相應臨床研究倫理要求。納入標準：①資料完整者；②年齡≥18 歲。排除標準：①近4 周內使用過抗生素、質子泵抑制劑、H2受體阻滯劑、鉍劑等；②既往有Hp 感染或根除Hp 治療史；③近1 周有上消化道出血病史；④有胃部手術史；⑤有惡性腫瘤病史；⑥酒精的攝入量：男＞140 g/周，女＞70 g/周；⑦除病毒性肝炎、藥物性、全胃腸外營養、自身免疫性等其他可導致脂肪肝的特定疾病。

1.2 NAFLD 診斷標準 參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中推薦的臨床診斷標準：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量男＜140 g/周，女＜70 g/周）；②除外其他可導致脂肪肝的特定疾病；③肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準、且無其他原因可供解釋，和（或）有代謝綜合征相關組分的患者，出現不明原因的血清ALT 和（或）AST、GGT 持續升高半年以上。減肥和改善胰島素抵抗后，肝酶異常和影像學脂肪肝可得到改善甚至恢復正常者，可明確診斷NAFLD。

1.3 方法 通過閱讀體檢資料獲取數據。人口統計學指標包括：性別、年齡。人體測量指標包括：體重、身高、BMI、SBP 和DBP（由有經驗的醫生測量與計算）。觀察檢驗指標包括：肝臟超聲檢查結果（由專科醫生采用統一診斷標準使用具有3.5 MHz 探針的高分辨率B 型斷層超聲進行腹部超聲檢查），13C-尿素呼氣試驗檢測結果，血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、尿酸（UR）等生化結果（體檢者禁食過夜后，由經驗豐富的護士從肘靜脈采集研究者的血液樣本后，使用全自動生化分析儀進行檢測）。

1.413C-尿素呼氣試驗 所有體檢者在禁食至少2 h后，進行13C-尿素呼氣試驗檢測。當超基準值（DOB）≥4.0 時，結果認定為陽性，代表Hp 感染；當DOB＜4.0 時，結果認定為陰性，代表未感染Hp。

1.5 觀察指標 計算健康體檢者Hp 感染率，比較不同性別、年齡人群的Hp 感染率；比較NAFLD 組與非NAFLD 組性別、年齡、Hp 感染率、體重、BMI、FPG、TG、HDL、LDL、TC、UR、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、GLB、ALT、AST、ALP、GGT、SBP、DBP，分析Hp、性別、體重、BMI、ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG、HDL、LDL、FPG、UR、SBP、DBP 與NAFLD 的相關性。

1.6 統計學方法 采用SPSS 20.0 版統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。符合偏態分布的計量資料采用[M（P25～P75）] 表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸分析評價Hp感染與NAFLD 的相關性。計算比值比（Odds ratio，OR）和95%置信區間。雙尾P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象Hp 感染情況 2270 例健康體檢人員中男1593 例（70.18%），女677 例（29.82%），Hp 感染者1006 例，總感染率為44.32%，其中男性Hp 感染率為44.26%（705/1593），女性Hp 感染率為44.46%（301/677），兩者比較，差異無統計學意義（χ2=0.273，P=0.602）。Hp 陽性人群中位年齡41.22 歲，與Hp 陰性人群的41.22 歲比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 NAFLD 組與非NAFLD 組一般及臨床資料比較2270 例健康體檢人員中751 例體檢者患有NAFLD（33.08%），1519 例體檢者未患NAFLD（66.92%），男性NAFLD 的患病率高于女性（39.67%vs.17.58%），差異有統計學意義（χ2=103.595，P＜0.05）。NAFLD 組Hp 感染率、體重、BMI、FPG、TG、LDL、TC、UR、HB、ALT、AST、ALP、GGT、SBP、DBP 高于非NAFLD 組，HDL 低于非NAFLD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、GLB 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NAFLD 組與非NAFLD 組一般及臨床資料比較[M（P25～P75），±s]

表1 NAFLD 組與非NAFLD 組一般及臨床資料比較[M（P25～P75），±s]

2.3 Hp 感染與NAFLD 的相關性 以NAFLD 作為因變量，選擇單因素分析中有意義的Hp、性別、體重、BMI、ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG、HDL、LDL、FPG、UR、SBP、DBP 為自變量，進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示，TC、TG、LDL、FPG、UR、HB、BMI 是NAFLD 發病的獨立危險因素，而Hp 感染對NAFLD 無影響，Hp 感染與NAFLD 無相關性（OR=1.131），見表2。

表2 Hp 感染與NAFLD 的相關性

3 討論

Hp 感染是全球最常見的感染之一，我國是發展中國家，人口眾多，目前仍是Hp 高感染地區，由感染Hp 導致的相關疾病負擔仍較重[8-10]。本研究結果顯示，在健康體檢的成年人中Hp 感染率為44.32%，且在性別之間差異無統計學意義（男44.26%vs.女44.46%，P=0.602），這與近期國內相關研究報道結果相一致[11，12]。NAFLD 作為目前全球最常見的慢性肝病，在未來將成為一個主要的全球健康問題，造成嚴重的疾病負擔。本研究中NAFLD組的代謝相關指標如BMI、血壓、血糖、血脂、血尿酸均高于非NAFLD 組，這支持NAFLD 是代謝綜合癥的肝臟表現的研究觀點。

Cindoruk M 等[13]在NAFLD 患者的肝活檢中發現幽門螺桿菌16S rDNA 時首次提出Hp 感染與NAFLD 之間存在關聯。隨后多種臨床研究結果為Hp 感染與NAFLD 之間存在相關性。其潛在的機制包括胰島素抵抗與Hp 感染、炎癥和促炎細胞因子的產生、脂質代謝的變化以及腸道通透性增加之間存在關聯[14-17]。然而，Hp 感染與NAFLD 之間的相關性證據仍然有限，且現有的研究結果相互矛盾[18，19]。這可能是由于受試者數量有限、使用Hp 抗體作為Hp 檢測方法或者發表偏倚等原因所致。因此，本研究進行了大樣本橫斷面研究來探索Hp 感染與NAFLD 之間的相關性。

本研究結果表明，NAFLD 組的Hp 感染率高于非NAFLD 組（54.46%vs.39.30%），但當考慮到BMI、血脂、血糖、尿酸等可對NAFLD 產生影響的代謝因素時，進行二元Logistic 回歸分析后發現Hp感染與NAFLD 并無相關性，即Hp 感染不是NAFLD 的危險因素。在2015 年日本的一項大規模橫斷面研究中也認為NAFLD 和Hp 感染之間并無顯著關系[18]，該研究結果支持上述結論。分析認為，這可能與NAFLD 的分期有關。因為Sumida Y 等[20]研究發現Hp 陽性的非酒精性脂肪性肝炎患者更容易出現肝細胞氣球樣變性，這表明Hp 本身可能與NAFLD 無關，但可以促進非酒精性脂肪性肝炎的進展。本研究中使用超聲檢查識別NAFLD 患者，而無法識別非酒精性脂肪性肝炎患者，這可能可以解釋Hp 與NAFLD 之間缺乏相關性。

本研究存在一些局限性：首先，本研究為單中心研究，樣本量相對偏少，存在一定的選擇偏倚；研究的回顧性特征以及在整個研究期間不連續納入患者的事實可能導致某種選擇偏倚；實驗室檢驗結果可能發生假陽性或假陰性結果；超聲檢查不能精確量化NAFLD 的嚴重程度，因此無法評估Hp 感染與肝臟脂肪變性嚴重程度之間的關系；對體檢者的生活習慣、工作情況、居住地區等未納入研究，可能會導致結果的偏差。

綜上所述，Hp 感染與NAFLD 之間沒有獨立的相關性，未來需要進一步的臨床和基礎研究來確定兩者之間的關系。