老年喉癌患者術后譫妄列線圖預測模型的建立與驗證

張燕萍 王錦蘭 李萍 張嬌玲 彭耀杭 徐婧 葉欽

喉癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，每年標化發病率約為3.9/10 萬，標化死亡率為1.9/10 萬[1]。喉癌的好發年齡為40 歲以上，在70 歲達到峰值[2]。手術是其重要治療方式，然而，喉部解剖復雜、創傷大、淋巴結清掃范圍廣，術后并發癥多[3]。術后譫妄（Postoperative delirium，POD）是老年患者術后常見、急性、可逆性的神經心理疾病，表現為波動性認知功能障礙、記憶力受損、注意力不集中以及意識水平下降等。POD 會延遲患者術后康復、增加醫療費用、延長住院時間，甚至對遠期的日常生活活動能力和生存率造成不利影響[4]。研究表明，非藥物干預可有效降低POD 發生率和嚴重程度，但操作繁瑣，導致臨床上無法對所有手術患者采取預防措施[5]，而《中國老年患者術后譫妄防治專家共識》強烈建議對譫妄高危老年手術患者采取圍手術期綜合性非藥物干預方案[6]。本研究探討老年喉癌患者發生POD 的危險因素，建立列線圖模型，為篩選高危患者提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2017 年6 月～2023 年1 月福建省腫瘤醫院收治的426 例老年喉癌患者作為建模組。納入標準：①術后病理明確診斷為喉癌者；②年齡≥60 歲者；③溝通正常，能配合完成調查者；④臨床病理資料完整者。排除標準：①既往精神障礙病史者；②術前合并認知功能障礙或癡呆者；③術后因出血、吻合口瘺等原因行二次急診手術者；④視力、聽力等明顯受損者。按照相同的納入及排除標準，選取2020 年3 月～2022 年12 月福建醫科大學附屬協和醫院收治的135 例老年喉癌患者作為驗證組，對列線圖模型進行外部驗證。

1.2 譫妄判定方法采用意識模糊評估法（Confusion assessment method，CAM）評估譫妄情況，該量表包括4個病情特征：①意識狀態出現急性改變或反復波動；②注意力不集中；③思維混亂；④意識水平下降。若同時符合①和②，再滿足③或④中的任意1項，即可診斷為譫妄。CAM 量表具有簡便、快捷、準確等優點，是臨床應用最為廣泛的譫妄評估工具。POD 主要在手術后的7d 內出現[7]，因此，本研究在術后連續7d，每日1 次常規評估患者是否發生POD。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計數變量以頻數、百分比表示，采用卡方檢驗；當計量變量符合正態分布時以表示，組間比較采用t檢驗；符合偏態分布時以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗進行比較。采用最小絕對收縮與選擇算子方法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、多因素Logistic 回歸分析篩選建模組POD 的獨立危險因素，使用GraphPad Prism 軟件繪制森林圖。使用R 軟件建立列線圖模型，繪制受試者工作特征曲線（Receiver operator characteristic curve，ROC），并計算曲線下面積（Area under the curve，AUC）分析模型的區分度。繪制校準曲線判斷模型的精準度。使用Hosmer-Lemeshow 檢驗判斷模型的效能，當P>0.05 表示擬合優度良好。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組基線資料對比

2.2 建模組中POD 的獨立危險因素分析建模組中，使用LASSO 回歸、十折交叉驗證法篩選POD 的潛在預測因子，隨著λ 值增大，變量回歸系數逐步縮小，直至歸零。單因素分析結果結合LASSO 回歸表明年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、ASA 分級、術前血清白蛋白是POD 的預測因素，見圖1、2。為便于分析和臨床應用，將差異有統計學意義的計量變量（年齡和術前血清白蛋白）轉換為計數變量，使用ROC 曲線判斷最佳截斷值，其中年齡的截斷值為67 歲，術前血清白蛋白為38.2g/L。見圖3、4。將上述6 個變量納入Logistic 回歸分析，結果表明年齡、糖尿病、ASA 分級、術前血清白蛋白是POD 的獨立危險因素（P<0.05），見圖5。

圖1 LASSO 回歸分析系數分布圖

圖2 LASSO 回歸、十折交叉驗證圖

圖3 年齡預測POD 的ROC 曲線

圖4 術前血清白蛋白預測POD 的ROC 曲線

圖5 POD 多因素Logistic 回歸分析森林圖

2.3 POD 的列線圖模型構建及驗證基于建模組的4 個獨立危險因素建立POD 的列線圖模型，見圖6。建模組和驗證組的POD 發生率分別為16.2%（69/426）和18.5%（25/135），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.396，P=0.529）。對模型進行內部和外部驗證，建模組和驗證組的AUC 分別為0.803（95%CI：0.746～0.959）和0.790（95%CI：0.701～0.879），見圖7、8；Hosmer-Lemeshow 檢驗表明模型的擬合優度佳（χ2=6.397，P=0.499 和χ2=5.535，P=0.573），兩組的校準曲線表明預測結果和實際結果的一致性良好，見圖9、10。

圖6 POD 的列線圖模型

圖7 建模組預測POD 的ROC 曲線

圖8 驗證組預測POD 的ROC 曲線

圖9 建模組預測POD 的校準曲線

圖10 驗證組預測POD 的校準曲線

3 討論

本研究中，建模組和驗證組的POD 的發生率分別為16.2%和18.5%。但不同的研究中POD 的發生率差異大。一項前瞻性研究將249 例非心臟手術患者作為研究對象，其中29 例（11.6%）出現POD[8]。Wu 等[9]報道的228 例全麻下擇期行非心血管手術患者的POD 發病率為25%。一項將8 項頭頸部大手術的研究進行薈萃分析，結果表明POD的總發生率為14.7%（286/1 940）[10]。然而，美國的另一項研究顯示POD 的發生率為3.7%[11]。POD 發生率異質性大的原因考慮為納入的人群、評估量表以及醫護人員重視程度的不同所致。

列線圖是在多因素Logistic 回歸分析的基礎上由長短不一的線段組成，將復雜繁瑣的回歸方程轉為可視化的圖形，可直觀、簡潔、精確預測個體出現某一臨床事件的發生概率。目前，已在胃癌、髖關節置換、婦科腫瘤中建立POD 列線圖進行研究[12，13]，然而，各個研究的列線圖效能差異很大，且不一定適用于喉癌。本研究中建立的列線圖模型，建模組和驗證組的AUC分別為0.803 和0.790；Hosmer-Lemeshow 檢驗表明模型的擬合優度佳，校準曲線表明預測結果和實際結果基本吻合，具有良好的區分度和校準度。

本研究中，年齡是POD 的獨立危險因素。原因考慮為：①高齡患者由于身體代謝和清除能力下降，對麻醉藥物和鎮靜劑的反應更敏感，干擾中樞神經系統遞質的平衡，導致譫妄的發生；②術后康復期間，高齡患者無法早期下床活動，缺乏活動和刺激，導致認知功能下降和譫妄的出現；③高齡患者通常合并多種基礎疾病，如心血管疾病、呼吸系統和慢性疾病等，增加POD 發生的風險[14]。

本研究中，糖尿病患者更容易出現POD，可能機制為：①糖尿病患者的代謝紊亂可能影響大腦功能。高血糖水平、胰島素抵抗和炎癥反應對大腦功能產生負面影響，從而增加POD 的發生情況。②糖尿病導致血管內皮細胞功能障礙、血管收縮、炎癥反應和血小板聚集，從而引起毛細血管的損傷和堵塞、大血管動脈粥樣硬化，導致腦血流減少、氧供應不足、認知功能下降。③降糖藥可能與麻醉藥物相互作用，增加譫妄的發生風險[15]。

ASA 分級是評估患者術前身體狀態、衡量手術風險的重要指標。ASA 分級≥Ⅲ級說明患者的一般身體狀況受損較嚴重，術后并發癥和死亡率較高，因此，本研究與先前研究相同，將ASA 分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級[16]。本研究中，ASA 為Ⅲ、Ⅳ級是POD 的重要影響因素。手術和麻醉對機體是重大應激源，ASA 分級高表明患者術前一般身體狀況較重，對手術的應激反應強，引起術后全身性炎癥反應、電解質失衡和血流動力學改變更明顯，從而使大腦代謝功能紊亂、機體功能恢復更慢[17]。

血清白蛋白是血液中最常見的蛋白質之一，在血漿滲透壓、運輸營養物質和藥物、調節凝血功能、調控神經元或膠質細胞胞內信號和抗炎等方面發揮重要作用。術前血清白蛋白低與營養不良密切相關，營養不良會降低大腦功能和神經傳導，從而增加譫妄發生的風險[18]。

總之，年齡、糖尿病、ASA 分級、術前血清白蛋白是老年喉癌患者發生POD 的獨立危險因素，構建的列線圖模型具有良好的預測效能，可有效預測POD 的發生概率，有利于篩查高危患者并采取積極的預防措施。