吡侖帕奈治療腦梗死后癲癇的效果

崔艷姬,劉春林,高曉磊,馬金花

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 新鄉(xiāng) 453000;2.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 新鄉(xiāng) 453000;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453000)

腦梗死是致殘率、致死率較高的心血管疾病,繼發(fā)癲癇是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]。癲癇發(fā)作引起全身肌肉痙攣,對(duì)機(jī)體、腦組織產(chǎn)生極大損傷,影響神經(jīng)功能恢復(fù),若治療不及時(shí)會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)損傷,導(dǎo)致不良預(yù)后[3]。卡馬西平是癲癇常用治療藥物,具有良好抗驚厥效果,其藥物配伍禁忌較多,單一療法對(duì)多種癲癇癥狀的治療效果良好[4]。隨藥物使用周期增加,不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高。吡侖帕奈是新型抗癲癇藥物,不僅能抑制神經(jīng)遞質(zhì)興奮傳導(dǎo)改善癲癇癥狀,還具有保護(hù)血腦屏障的作用[5-6]。本研究旨在探究吡侖帕奈單藥方案與卡馬西平單藥方案在腦梗死后癲癇患者中的應(yīng)用效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2021年3月至2022年10月收治的116例腦梗死后癲癇患者為研究對(duì)象,以隨機(jī)數(shù)字信封法分為對(duì)照組和研究組,每組58例。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(2022101201)。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)頭部CT或MRI檢查確診為腦梗死,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];繼發(fā)癲癇,符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];獲得患者監(jiān)護(hù)人知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)研究藥物過(guò)敏;存在原發(fā)性癲癇;顱內(nèi)存在占位病變;合并先天性代謝異常疾病;有家族癲癇疾病史;有癲癇診斷或治療史;肝、腎、心、肺等重要器官功能障礙;合并認(rèn)知功能障礙;精神異常;合并惡性腫瘤;合并癡呆、癡呆等腦退行性疾病;依從性差,未完成治療方案;繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥需調(diào)整治療方案影響觀察指標(biāo)。

1.3 治療方法

(1)兩組接受基礎(chǔ)治療,包括降血壓、降血糖、調(diào)血脂、溶栓、抗凝等治療,改善腦缺血病灶血液循環(huán),治療期間,指導(dǎo)患者科學(xué)飲食、適當(dāng)鍛煉,定期監(jiān)護(hù)心、肺功能。(2)對(duì)照組接受基礎(chǔ)治療和卡馬西平(安徽城市藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H34021748),每次0.1 mg,每日3次。每日記錄患者癲癇發(fā)作情況及對(duì)藥物的耐受性,適時(shí)調(diào)整藥物劑量,每日劑量不超過(guò)1.2 g,持續(xù)用藥6個(gè)月。(3)研究組接受基礎(chǔ)治療和吡侖帕奈(Eisai Co.Ltd.,生產(chǎn)批號(hào)H20190054),初始用藥每日2 mg,每隔1～2周增加0.03～0.05 mg·kg-1·d-1,每次增加劑量不超過(guò)2 mg,逐步穩(wěn)定至0.1～0.2 mg·kg-1·d-1,每日劑量不超過(guò)8 mg,持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)治療效果。以每周癲癇發(fā)作次數(shù)改變情況對(duì)治療后效果進(jìn)行評(píng)價(jià),顯效為癲癇發(fā)作次數(shù)下降率75%～100%;有效為癲癇發(fā)作次數(shù)下降率50%～<75%;無(wú)效為癲癇發(fā)作次數(shù)下降率<50%,或增加[8]。顯效和有效計(jì)入總有效,計(jì)算總有效率。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集患者肘靜脈血4 mL,測(cè)定丙二醛(malondialdehyde,MDA)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、神經(jīng)元烯醇化酶(neuronal enolase,NSE);取樣本血2 mL,加入Trizol,提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,采用實(shí)時(shí)定量PCR法擴(kuò)增、測(cè)定血清微小核糖核酸-146a(serum micrornas 146a,miR-146a)水平。(3)腦電圖指標(biāo)。指導(dǎo)患者保持舒適坐位,持續(xù)20 min記錄α波(8.0～12.8 Hz)、θ波(4.0～7.8 Hz)、δ波(0.5～3.8 Hz)。(4)認(rèn)知功能。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[9]從命名、視覺(jué)與執(zhí)行功能、語(yǔ)言、注意力、延遲回憶、抽象、定向7個(gè)方面評(píng)估患者認(rèn)知功能,總分30分,≥26分表示認(rèn)知功能正常,評(píng)分與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。(5)日常生活能力。以日常生活活動(dòng)能力量表(activicy of daily living,ADL)[10]評(píng)定,涉及機(jī)體活動(dòng)(6項(xiàng))、物質(zhì)活動(dòng)(8項(xiàng)),總分100分,評(píng)分越高,提示日常生活能力越優(yōu)。(6)不良反應(yīng):嗜睡、腹瀉、惡心/嘔吐、頭暈等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較(n,%)

2.2 氧化應(yīng)激因子

治療前兩組血清MDA、NO、T-AOC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后兩組血清MDA水平低于治療前,且研究組低于對(duì)照組;兩組血清NO、T-AOC水平高于治療前,且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 氧化應(yīng)激因子

2.3 血清miR-146a、NSE水平

治療前兩組血清miR-146a、NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后兩組血清miR-146a水平高于治療前,且研究組高于對(duì)照組;兩組血清NSE水平低于治療前,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清miR-146a、NSE水平

2.4 腦電圖指標(biāo)

治療前兩組α波、δ波、θ波差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后兩組α波、θ波低于治療前,δ波高于治療前,且研究組α波低于對(duì)照組,δ波、θ波高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 腦電圖指標(biāo)

2.5 認(rèn)知功能、日常生活能力

治療前兩組MoCA、ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后兩組MoCA、ADL評(píng)分高于治療前,且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組認(rèn)知功能、日常生活能力分)

2.6 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

腦梗死后不同部位損傷會(huì)引起不同類型癲癇癥狀[11]。卡馬西平主要作用于鈉離子通道,通過(guò)抑制神經(jīng)元發(fā)放電位阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳輸,降低異常信號(hào)對(duì)大腦皮質(zhì)的刺激,改善癲癇癥狀作用良好,但會(huì)對(duì)血常規(guī)造成一定影響[12]。

研究證實(shí)吡侖帕奈治療成人癲癇局灶性發(fā)作作用良好[13-14]。吡侖帕奈作為谷氨酸受體拮抗劑,可特異性抑制受體活性,阻斷神經(jīng)元過(guò)度興奮,且半衰期長(zhǎng),藥物吸收完全,生物利用價(jià)值高[15]。腦卒中后癲癇患者神經(jīng)細(xì)胞缺氧缺血,細(xì)胞膜電位信號(hào)改變出現(xiàn)腦水腫、電解質(zhì)紊亂等而異常放電[16]。本研究中,研究組治療總有效率高于對(duì)照組,治療后δ波、θ波高于對(duì)照組,α波低于對(duì)照組,且ADL、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組。分析原因,吡侖帕奈對(duì)神經(jīng)功能具有保護(hù)功能,有助于減輕損傷病灶對(duì)患者注意力、語(yǔ)言、抽象等認(rèn)知功能的影響,提高生活自理能力[17]。吡侖帕奈能通過(guò)調(diào)控血氧屏障功能在腦卒中模型中起到神經(jīng)保護(hù)效能[18]。Chen等[19]體外建模發(fā)現(xiàn),吡侖帕奈能挽救病變神經(jīng)細(xì)胞,有活化小膠質(zhì)細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡的作用,可緩解腦水腫,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能[20]。Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn),吡侖帕奈可介導(dǎo)氯化血紅素及C57BL/6誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)壞死性凋亡過(guò)程,對(duì)神經(jīng)壞死及神經(jīng)炎癥具有抑制作用。 腦梗死患者線粒體功能障礙,蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等出現(xiàn)炎癥損傷[22]。MDA、NO、T-AOC為氧化應(yīng)激常見(jiàn)指標(biāo),可間接反映自由基代謝狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組MDA較對(duì)照組低,NO、T-AOC較對(duì)照組高,提示吡侖帕奈可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。Shin等[23]報(bào)道表示,預(yù)先注射吡侖帕奈可顯著降低大鼠卒中模型中白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì),而炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激相互促進(jìn)、相互影響,有助于提高機(jī)體抗氧化水平。韓慧慧等[24]研究證實(shí),NSE、miR-146a表達(dá)水平與腦梗死相關(guān)。神經(jīng)元損傷后,NSE被大量釋放入血,可反映大腦屏障受損程度[25]。miRNAs參與細(xì)胞復(fù)制、凋亡,其中miR-146a主要來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞,過(guò)量表達(dá)會(huì)引起神經(jīng)元數(shù)量減少,若血清中水平降低,則會(huì)負(fù)向反饋于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶,使其活性增加引起血管壁細(xì)胞增殖,導(dǎo)致血管內(nèi)壁狹窄,阻礙供血,且miR-146a水平降低還會(huì)激活多種炎癥趨化因子,引發(fā)纖溶亢進(jìn)、血液高凝,加重腦梗死病變[26]。本研究顯示,治療后研究組NSE較對(duì)照組低,miR-146a較對(duì)照組高,說(shuō)明吡侖帕奈可能通過(guò)介導(dǎo)miR-146a、NSE表達(dá)對(duì)疾病產(chǎn)生積極影響。

4 結(jié)論

吡侖帕奈治療腦梗死后癲癇效果確切,可調(diào)控NSE、miR-146a及氧化應(yīng)激因子水平,促進(jìn)腦組織功能恢復(fù),有助于提高患者生活能力。