維奈克拉聯合阿扎胞苷治療復發難治性急性髓系白血病的近期療效觀察

劉正彪

濮陽油田總醫院血液內科,河南省濮陽市 457001

急性髓系白血病(AML)是目前常見的急性白血病類型,其預后較差,常用治療方案是采取強效化療后進行造血細胞移植,但許多患者不能耐受強效化療,且部分患者經標準方案治療后療效欠佳,發展為復發難治性急性髓系白血病(R/R AML)。目前,臨床R/R AML患者常采用單純化療方案或含地西他濱聯合化療方案,但其緩解率低,在部分研究中其緩解率甚至未達20%[1]。因此,尋求療效確切、安全性高的治療方案是臨床治療R/R AM患者的關鍵目標。B細胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)是在淋巴瘤細胞中存在的一種癌基因,其對于腫瘤細胞的抗凋亡能力起著關鍵作用。最近,我國國家藥監局批準維奈克拉(Ven)上市,可與阿扎胞苷(AZA)聯合用于治療不適合采用強烈化療方案,或大于75歲首確診的AML患者,該藥作為目前國內唯一獲批的Bcl-2抑制劑,有著廣闊應用前景。已有研究發現,Ven聯合AZA在初治老年患者且不適合標準誘導化療的情況下,有效率可達70%以上,且具有良好耐受性。對此,本研究旨在對Ven聯合AZA治療R/R AML療效進行觀察,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2020年8月—2021年12月我院收治的62例R/R AML患者臨床資料進行回顧性分析,按收治時間先后,將2020年8月—2021年1月收治的24例患者納入對照組;將2021年2—12月收治的38例患者納入觀察組。納入標準:經骨髓細胞形態學、免疫分型等檢查臨床確診為R/R AML,符合R/R AML相關診斷標準[2];患者對本次研究知情同意。排除標準:應用AZA治療疾病惡化或嚴重反應而中斷治療者;臨床資料不完整;對本研究藥物過敏;合并其他血液疾病;合并其他惡性腫瘤疾病;合并嚴重感染。其中觀察組男20例,女18例;平均年齡(64.5±19.8)歲,平均病程(3.2±0.8)年;M2型23例,M4型9例,M5型6例。對照組男14例,女10例;平均年齡(63.2±18.6)歲,平均病程(3.5±0.7)年;M2型16例,M4型5例,M5型3例。兩組臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),可比性充分。

1.2 治療方法 對照組采用維奈克拉片(愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.生產,100mg×14片,國藥準字HJ20200055)口服治療,第1天,100mg/次;第2天,200mg/次;第3天及以后,400mg/次,均為1次/d。觀察組除應用對照組治療方案外,另聯合AZA治療,于每個周期的第1～7天應用注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司生產,100mg/瓶,國藥準字H20193280)皮下給藥,劑量為75mg/m2。以28d為1個周期,兩組均連續用藥2個周期。

1.3 觀察指標 對比治療2個周期后兩組患者臨床療效,評估標準如下:完全緩解:患者臨床癥狀完全消失,且血象WBC分類中沒有幼稚細胞,血小板(PLT)>100×109/L,血紅蛋白>100g/L,中性粒細胞>1.5×109/L,骨髓象部分正常;部分緩解:骨髓象、血象及臨床癥狀中有兩項未能達到完全緩解標準者;未緩解:骨髓象、血象及臨床癥狀均未能達到完全緩解標準者[3]。總緩解為完全緩解與部分緩解之和。并于治療前及治療2個周期后,分別取治療前后患者外周血后,應用全自動血液分析儀檢測白細胞(WBC);采用流式細胞儀,檢測患者T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)變化情況。觀察兩組患者不良反應情況,并進行對比分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件對數據進行分析。計數資料采用構成比和率表示,組間比較采用χ2檢驗;經正態分布檢驗的計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總緩解率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組外周血CD3+、CD4+/CD8+、WBC比較 治療前,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+、WBC水平比較均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05);兩組患者WBC水平較治療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組外周血CD3+、CD4+/CD8+以及WBC情況比較

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

Ven是一種口服Bcl-2選擇性抑制劑,目前有多項研究和臨床試驗證實Ven聯合去甲基化藥物應用于老年AML患者能獲得較好的治療效果和無病生存率[4]。R/R AML患者通常個體差異較大,其因多種原因由AML發展為R/R AM,導致該類患者常規治療效果欠佳,預后很差,且骨髓造血功能恢復緩慢,治療選擇也非常有限,因此,深入探究Ven在R/R AML患者中的應用效果十分重要。

既往研究表明,對于R/R AML患者應用傳統化療方案長期存活率低于50%,治愈率不足10%[5],R/R AML患者的治療已成為臨床一大難題。本文結果發現,觀察組患者總緩解率可達65.8%,明顯優于對照組(37.5%),且兩組不良反應發生率無顯著差異,證明在R/R AML患者中應用Ven聯合AZA治療可獲得較好療效,其緩解率高,且安全性良好。有研究發現,應用Ven聯合AZA治療AML患者,若Ven劑量不超過400mg/d,隨著劑量增加,其有效緩解率上升,因此本研究應用的400mg/d能使患者達到較高水平緩解率。Bcl-2蛋白在AML細胞中呈高表達,且大部分AML干細胞生存依賴于Bcl-2蛋白,其水平增高能加強細胞對化療藥物耐藥性[6]。Bcl-2抑制劑可通過抑制Bcl-2蛋白并激活腫瘤細胞內相關凋亡途徑,導致細胞線粒體內細胞色素C溢出,進一步促進凋亡級聯反應發生,此外AML細胞可通過多種途徑來逃避凋亡,可通過破壞Bcl-2平衡來抑制內源性凋亡途徑,Ven能降低細胞抗凋亡能力,從而有效發揮抗腫瘤效應[7]。AZA是一種去甲基化抑制劑,其用于AML可加強抑癌基因表達,促進細胞正常發育,且其還具有促進造血干細胞生長分化的能力,Ven與AZA聯用可提升AML細胞對AZA的敏感性,共同抑制AML細胞代謝活動,并對AML干細胞直接作用,且有研究表明,雖然Ven單藥治療效果有限,無法提供持久效應,但與AZA聯用后,可顯著延緩患者耐藥情況發生[8],從而為R/R AML患者提供較好治療效果。

CD3+T細胞參與機體內針對惡性腫瘤的內源性獨立免疫應答過程;CD4+T細胞在維持外周穩態以及對自身抗原的耐受性及抑制過度反應所致有害免疫方面起著關鍵作用;CD8+T細胞是消滅AML細胞的主要效應因子,能產生大量免疫細胞因子,CD4+和CD8+兩者比值能反映機體免疫功能情況,若比值降低,有利于再次產生自身免疫反應,加強抗腫瘤效應[9]。本文結果發現,治療后,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組;兩組患者WBC水平較治療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組,說明應用Ven聯合AZA治療能對患者免疫功能起到一定程度改善效果,且效果優于單一用藥。究其原因,Ven可直接增加T細胞抗AML能力,AZA則能通過誘導AML細胞增強類病毒特征,增強其T細胞殺傷敏感性,從而使其更易被T細胞所識別,增強CD8+抗腫瘤活性,并抑制腫瘤氨基酸代謝水平,削弱AML細胞活性,兩者聯合,使得免疫功能增強,機體自身抗腫瘤效果顯著增加[10],兩種藥物聯合用藥,有效改善病情,不僅能抑制過度分裂的異常細胞,還促進原始細胞分化,改善患者造血功能,從而提升WBC水平,使其趨向正常水平。

綜上所述,R/R AML患者預后差,但本研究中通過Ven聯合AZA治療R/R AML患者獲得了較好的治療效果,且此治療方案安全性良好,能改善機體自身抗腫瘤效應,增強免疫功能,對于R/R AML患者臨床治療有積極意義,是臨床醫師可選擇的一種可行方案。