外用噻嗎洛爾治療皮膚病的研究進展

白 璐 朱才勇

中國人民解放軍陸軍第八十集團軍醫院皮膚病科,山東省濰坊市 261021

噻嗎洛爾是一種非選擇性的β腎上腺素能受體拮抗劑,1978年被美國FDA批準用于開角型青光眼的治療。近年來外用噻嗎洛爾廣泛用于嬰兒血管瘤,研究發現也可治療卡波西肉瘤、化膿性肉芽腫、痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑及促進創面愈合、預防放射性皮炎等,操作簡單、價格經濟、療效顯著。外用劑型包括滴眼液、凝膠、膠體溶液、水凝膠、乳膏等,其中膠體溶液全身吸收少,安全性更高。濃度有0.1%、0.25%、0.5%等,使用頻率為每日2～5次不等。本文從近年來外用噻嗎洛爾在皮膚科應用、安全性等方面進行綜述,為臨床提供參考。

1 噻嗎洛爾治療皮膚病的進展

1.1 嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma,IH) IH是嬰兒最常見的良性血管瘤,10%～15%可出現功能障礙、損容甚至危及生命。普萘洛爾已成為治療復雜IH的一線療法,通過收縮血管抑制人血管生長因子,阻斷葡萄糖轉運蛋白1受體,抑制血管生成和誘導內皮細胞凋亡,但存在睡眠障礙、低血糖、心動過緩等副作用,臨床應用存在一定風險。外用噻嗎洛爾可用于治療淺表性IH。噻嗎洛爾通過與兒茶酚胺競爭減少β受體的交感神經刺激,阻斷血管壁β腎上腺素能受體,減少血管內皮生長因子從而抑制腫瘤增殖和血管生成。研究發現[1]局部外用噻嗎洛爾與普萘洛爾系統治療的療效無顯著差異。有學者[2]進行了一項回顧性研究,發現治療月齡偏大與治療失敗顯著相關,早產或小于胎齡兒治療初始時反應延遲,甚至與比基線惡化,但隨時間的推移效果與正常出生的嬰兒無顯著差異。淺表型病變改善程度較深在病變更有效。頭頸部區域初始反應良好,但最終治療效果與其他區域無統計學差異。僅有4例出現輕微局部刺激,均可耐受。有學者發現[3]馬來酸丁酰噻嗎洛爾較馬來酸噻嗎洛爾滲透皮膚的能力更強,且在皮膚的累積量高于馬來酸噻嗎洛爾,系統吸收較少。1例面部復雜性血管瘤患兒3個月時右上眼瞼、右面頰和右前額紅色斑塊迅速蔓延至右面部,顱腦磁共振未見血管畸形,予0.5%噻嗎洛爾滴眼液外用,2次/d,7個月時皮損基本消退[4]。外用噻嗎洛爾目前廣泛應用于臨床,安全性及治療效果顯著,但應注意早期治療。

1.2 叢狀血管瘤(Tufted angioma,TA) TA是一種罕見的發生于嬰兒和兒童的良性血管腫瘤,表現為暗紅或紫色的孤立性腫瘤或浸潤性斑塊,可自發部分或完全消退,也可迅速擴大而危及生命。1例4個月大患兒下肢TA,外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液,3次/d,4個月后皮損幾乎完全消退,逐漸減少用藥頻率,2個月后停藥,隨訪1年無復發[5]。

1.3 化膿性肉芽腫(Pyogenic granuloma,PG) PG常發生于皮膚與黏膜的良性、非腫瘤性的血管瘤,發病機制不詳,可能是原癌基因BRAF突變致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡。目前尚無標準治療,非創傷性治療適用于年輕、多處皮損或在美容區域的患者,以及對激光或手術治療有禁忌或不能主動配合者。1例23歲男性在鼻部和下頜部有兩處外傷后縫合之后產生的PG皮損[6],外用噻嗎洛爾及曲安奈德霜2個月后皮損消退。1例62歲女性使用卡培他濱治療乳腺癌9個月后出現甲下PG[7],外用曲安奈德、環吡唑無明顯改善,后外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液,持續10周皮損消退,并發現后續使用0.5%噻嗎洛爾凝膠封包更有效。噻嗎洛爾還可成功治療唇部PG[8]。 Berry等[9]研究發現≤4mm的皮損對局部治療效果明顯。

1.4 卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma,KS) KS是由人類皰疹病毒8型感染血管內皮細胞引起的低度惡性血管腫瘤,研究發現KS皮損表達β2腎上腺素能受體,因此β腎上腺素受體抑制劑會對其發生作用。且KS為一種血管腫瘤,據推測β-阻斷劑是通過血管收縮、抑制血管生成和誘導細胞凋亡介導血管增殖抑制作用。Htet等對[10]納入了1970—2021年的34項研究進行研究,發現13例患者外用噻嗎洛爾,其中8例完全緩解,4例部分緩解,1例治療無效,耐受性良好,1例出現乏力和發熱,考慮與HIV感染和治療期間的活動型肺結核相關。

1.5 玫瑰痤瘡和痤瘡的紅斑 玫瑰痤瘡和痤瘡是常見的面部慢性炎癥性疾病,β受體阻滯劑通過阻斷皮膚血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體,引起血管收縮從而改善紅斑。一項納入116例玫瑰痤瘡和痤瘡患者的研究中,患者每日睡前外用0.5%噻嗎洛爾8周,痤瘡(尤其是非炎癥性病變)和玫瑰痤瘡的嚴重程度降低,安全性好[11]。另一項研究中[12],8例玫瑰痤瘡患者半臉外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液16周,對側前8周未治療,后8周開始予噻嗎洛爾治療。前8周兩側紅斑均有所減少,但無統計學差異,直到第12周治療時間較長的一側紅斑顯著改善。3例停藥后紅斑反復。對于痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑可外用噻嗎洛爾改善血管擴張。未來可能會研究β受體阻滯劑(如噻嗎洛爾)和α受體激動劑(如溴莫尼丁)交替使用是否可改善藥物耐受性和紅斑反彈。

1.6 修復創面 皮膚角質形成細胞表達β2腎上腺素能受體,噻嗎洛爾可通過減少磷酸酶2A磷酸化來促進角質形成細胞的遷移,促進表皮細胞向創面的帶負電荷中心的遷移,還可刺激真皮成纖維細胞遷移、血管生成和表皮分化,從而加快創面愈合速度。Manci等[13]對下肢手術患者的術后創面修復情況進行了一項隊列研究,將患者分成A組健康組,采用術后標準護理;B組有糖尿病、靜脈功能不全、心血管疾病等,采用標準傷口護理;C組亦有血管基礎疾病,采用標準傷口護理+噻嗎洛爾滴眼液,每2cm傷口滴1或2滴。健康組和僅接受標準傷口護理方案的次優治療者組之間存在顯著差異(分別為7.7周和10.8周)。在用局部噻嗎洛爾補充標準傷口護理時,健康組和次優治療人員之間無顯著差異。Baltazard等[14]報道了患有下肢慢性靜脈潰瘍的21例噻嗎洛爾治療患者和19例對照。在12周時,噻嗎洛爾治療的患者中,67%的潰瘍面積減少了≥40%,而對照組中,32%的潰瘍區域減少了≥30%。未發生嚴重不良事件。噻嗎洛爾組有5例發生了輕度局部傷口感染,對照組有1例發生了局部感染。對于急慢性皮膚創面的患者,外用噻嗎洛爾是一種安全有效的選擇。

1.7 預防放射性皮炎 放射性皮炎是放射治療癌癥的常見并發癥,表現為局部紅斑、干燥或脫屑、水腫和潰瘍,重者影響放療效果甚至導致治療中止。發病機制復雜,包括放射性組織損傷和炎癥反應,目前尚無標準預防手段。β2腎上腺素能受體是傷口再生的重要調節因子,該受體在皮膚細胞遷移和增殖中起重要作用,阻斷角質形成細胞的β腎上腺素能受體可以提高其遷移速率,并加速傷口的上皮再形成過程。還可調節傷口愈合過程中的血管生成和炎癥反應,噻嗎洛爾是一種β受體阻滯劑,阻止腎上腺素與β2受體的結合,可加速傷口愈合過程。噻嗎洛爾具有強大的抗氧化活性,可保護內皮細胞免受氧化應激。還可通過減少淋巴細胞增殖、自然殺傷細胞和T淋巴細胞發揮抗炎作用,從而干預放射性皮炎的潛在發病機制。近期的一項研究納入了64例乳腺癌接受放療患者[15],在放療前后至少2h外用0.5%噻嗎洛爾凝膠,發現安慰劑組75.0%的患者出現2級急性放射性皮炎(Acute radiation dermatitis,ARD),而噻嗎洛爾組為31.3%(P=0.002)。外用噻嗎洛爾可顯著延遲和降低接受放療的乳腺癌患者ARD的發生率及嚴重程度,隨著時間的推移,放射性皮炎的最高等級顯著降低。未來需進一步擴大樣本量進行研究。

1.8 壞疽性膿皮病 β受體阻滯劑可上調IL-8,誘導中性粒細胞趨化,并減少免疫復合物刺激后活性氧的釋放,治療中性粒細胞介導的炎癥性皮膚病如壞疽性膿皮病。研究發現[16],每日在潰瘍的邊緣外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾凝膠可成功治愈膿壞疽性皮膚病并促使完全上皮化,可能與角質細胞遷移相關。

1.9 慢性手部濕疹和足跟皸裂 Pawar等[17]報道了1例伴裂隙和糜爛的慢性手部濕疹患者每晚睡前外用2～3滴0.5%噻嗎洛爾滴眼液,1周后裂隙及糜爛愈合,僅輕微脫屑,隨訪1個月無復發。足跟皸裂可深達真皮層,角化過度的皮膚由于拉伸等機械力,在負重部位常會發生皸裂,導致疼痛和出血,Pawar等[18]報道1例36歲女性患者足跟皸裂伴疼痛,外用潤膚劑和角質松解劑效果不顯著。每晚睡前在皸裂處外用2～3滴噻嗎洛爾,并穿著封閉性強的鞋。2周后皸裂明顯愈合,繼續治療了2周,4周后無復發。足跟皸裂多種藥物治療效果不好,外用噻嗎洛爾簡單有效,但目前樣本量較小,可進一步擴大樣本量研究。

1.10 紅色陰囊綜合征 (Red scrotum syndrome,RSS) RSS表現為陰囊紅斑伴灼熱、瘙癢或疼痛,可能與血管擴張相關,患者通常長期外用激素控制癥狀。Pyle等[19]報道了1例48歲男子有RSS病史2個月,紅斑范圍為右腹股溝、會陰和陰囊。氟康唑、米諾環素、卡維地洛、他克莫司軟膏、2%莫匹羅星等治療無效。局部外用噻嗎洛爾眼用膠體溶液,2周內迅速改善。停藥后復發,一旦開始治療癥狀消失。

1.11 激素依賴性皮炎(Facial corticosteroid addiction dermatitis,FCAD) Li等[20]研究發現噻嗎洛爾對糖皮質激素誘導的皮膚毛細血管擴張治療有效,5例遺傳性毛細血管擴張癥使用0.5%噻嗎洛爾溶液6個月無效?？咕?7氨基酸肽(LL-37)的異常表達可能是FCAD的發病機制之一,噻嗎洛爾可通過下調KLK5來抑制LL-37mRNA的表達減輕毛細血管擴張。Jeon等[21]外用氟米松軟膏誘導兔內耳皮膚毛細血管擴張,后外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液,2次/d,治療4周后,外用噻嗎洛爾的兔的紅斑、丘疹和毛細血管擴張顯著減少,對照組LL-37和激肽釋放酶5(KLK5)mRNA增加,而試驗組和空白組降低。在面部皮膚毛細血管擴張癥患者中,治療組面頰局部外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液和0.1%他克莫司軟膏,持續8周。對照組僅外用0.1%他克莫司軟膏。兩組患者的紅斑在1周內減少,外用噻嗎洛爾組的毛細血管擴張在4周時比對照組明顯減少。

2 安全性

噻嗎洛爾理論上可導致心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、疲勞、房室傳導阻滯、暈厥、心力衰竭和睡眠障礙等不良反應。外用噻嗎洛爾通常耐受良好,可引起局部脫屑、紅斑、結痂、潰瘍等,沒有觀察到嚴重的不良反應。Lin等[22]對20項研究進行薈萃分析發現,在2 098例接受局部噻嗎洛爾或普萘洛爾治療的IH患者中,報告了765例不良反應,主要為皮膚刺激,未報告心肺不良事件。一項對103例新生兒進行持續動態心電監測的回顧性研究發現兩例早產兒有心動過緩,1例伴有呼吸暫停,另1例伴有體溫過低。2例患兒在開始治療時體重分別為1 900g和1 700g,早產和低出生體重可能是局部使用噻嗎洛爾導致AE發生的重要因素。體重超過3 000g后未出現不良事件[23]。在使用噻嗎洛爾前應詢問患兒是否有早產和低體重等情況。環氧化酶-2抑制劑如塞來昔布可能會增加噻嗎洛爾的血清濃度。西咪替丁與噻嗎洛爾聯用可顯著降低靜息心率,故在聯合用藥尤其是用于服用多種藥物的老年患者時,應注意藥物之間的相互作用。在使用噻嗎洛爾時應注意妥善保管,避免嬰幼兒誤服。

綜上所述,外用噻嗎洛爾是一種低成本、安全有效且簡單的治療方法。目前應用于嬰兒血管瘤較為廣泛,但對于PG、創面修復、痤瘡、玫瑰痤瘡、慢性手部濕疹、足跟皸裂、放射性皮炎的預防等研究的樣本量相對較少,未來要進一步加強相關方向的應用研究。應注意的是因其用于皮膚病屬于標簽外用藥,醫生要在治療前向患者充分解釋,進行風險因素和禁忌證的篩查,如阻塞性和哮喘性呼吸系統疾病、心律失常、心力衰竭、低血糖癥等,明確是否為低體重或早產兒,并簽署知情同意書。從目前的研究發現,部分血管性疾病存在停藥后反彈的現象,未來還需要更大規模的隨機對照和回顧性分析來確定其治療的最佳濃度和頻率、停藥時機和抑制病情反彈的手段。