人促紅素注射液致血液透析患者血糖升高1例

王 婷 周海英

聯勤保障部隊第904醫院蘇州醫療區血透中心,江蘇省蘇州市 215007

1 病例資料

患者男,72歲,已婚,74kg,176cm。因“維持性血液透析3年半,左側肢體活動障礙4個月余”于2022年1月2日入住我中心。3年前因納差、乏力原因入住其他醫院腎臟科,腎功能提示:“尿素氮25.02mmol/L、肌酐908.6μmol/L、尿酸785.3μmol/L”,診斷為尿毒癥,隨后以每周3次的頻率維持性血液透析治療。既往有尿毒癥、高血壓、腦梗死、前列腺增生等病史,無家族遺傳疾病,否認傳染病史和藥物過敏史。

入院查體:T 36.2℃、P 71次/min、R 20次/min、BP 130/65mmHg(1mmHg=0.133kPa);神志清醒,貧血貌,言語不利;雙前臂皮下有散在淤斑,左側頸靜脈半永久性透析導管,兩肺呼吸音粗,未聞及干濕啰音;律齊,心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音;左側肢體肌力Ⅰ級,右側肢體肌力Ⅳ-級,肌張力正常,雙下肢無水腫,生理反射存在,左下肢病理征陽性。輔助檢查:頭顱CT提示:左側基底節區及左側頂葉陳舊性腦梗死;雙側基底節區腔隙性腦梗死;腦萎縮。生化:空腹血糖4.3mmol/L,餐后2h血糖6.5mmol/L,總膽固醇4.6 mmol/L,甘油三酯1.32mmol/L,高密度脂蛋白1.43mmol/L,低密度脂蛋白2.74mmol/L。血常規:白細胞4.45×109/L、紅細胞4.2×1012/L、血紅蛋白102g/L↓、血小板188×109/L;腎功能:尿素氮19.5mmo/L↑、肌酐671μmol/L↑、尿酸387.3μmol/L。初步診斷:(1)尿毒癥;(2)腎性貧血;(3)腦梗死后遺癥;(4)高血壓Ⅲ級;(5)右腎癌切除術后。

治療經過:2022年1月2日—2月25日:繼續予維持性血液透析,tiw;琥珀酸亞鐵片0.1g,po,bid + 葉酸片5mg,po,qd + 蔗糖鐵注射液prn補充造血原料;達肝素鈉注射液3 500IU,iv,tiw,抗凝;注射用左卡尼汀0.5g,iv,tiw,補充能量;苯磺酸氨氯地平片5mg,po,qd,降血壓;碳酸鑭咀嚼片,500mg,po,tid,降磷。2022年1月2—16日及2022年2月2—25日:羅沙司他膠囊100mg,po,tiw,腎性貧血。前2周按計劃治療,貧血、血壓、血糖等指標控制良好。第3周,家屬反映羅沙司他膠囊價格偏高且不能醫保報銷,更換了人促紅素注射液(益比奧,沈陽三生制藥有限責任公司,10 000IU/支,批號:202111136v)10 000IU,iv,qw。于2022年1月19日第1次使用,1月20日,空腹血糖5.6mmol/L,1月21日四段血糖波動范圍為:5.81～11.40mmol/L,血糖偏高,考慮患者因擔心血透過程中血糖下降,自行服用含糖量高的糕點、紅棗等,故建議通過飲食調整。1月22—23日四段血糖個別時段依然偏高,1月24日開始恢復正常。1月26日第2次使用人促紅素注射液,1月27日血糖升高明顯,并有口渴、多飲、乏力等癥狀,高度懷疑藥物所致的血糖升高,增加二甲雙胍緩釋片500mg,po,bid。1月29日號血糖下降趨勢(詳見表1)。2月2日停止使用人促紅素注射液,改用羅沙司他膠囊。2月5日血糖正常,空腹血糖5.91mmol/L,停止使用二甲雙胍緩釋片,直至2月6日出院未再使用人促紅素注射液血糖也未見異常升高。

表1 人促紅素注射液應用期間血糖監測情況(mmol/L)

2 討論

2.1 人促紅素注射液與血糖升高的關聯性評價 前2周血糖控制正常,第3周在停止使用羅沙司他膠囊增加人促紅素注射液使用后血糖升高,但由于患者的飲食習慣很難判斷因果關系,通過飲食調整血糖恢復了正常;再次使用人促紅素注射液次日血糖升高明顯,停用人促紅素注射液且其他藥品繼續使用的前提下對癥治療,血糖逐漸恢復,出院之前未再使用人促紅素注射液也未再出現血糖升高現象,血糖升高時間與人促紅素注射液使用時機相符,考慮人促紅素注射液引起的血糖升高。在人促紅素注射液使用之前和停止使用之后,其他藥品均正常使用,均未出現血糖升高情況,因此,排除了并用藥品引起的血糖升高。

采用Naranjo藥物不良反應評估量表[1]對本例進行評估,人促紅素注射液引起的血糖升高得分7分,結論為“很可能”。見表2。

表2 Naranjo 藥物不良反應評估量表評分結果

2.2 文獻檢索資料及結果 筆者以“人促紅素注射液”或“重組人促紅細胞生成素”與“不良反應”或“血糖升高”等關鍵詞檢索萬方醫學網、中國知網(CNKI)、維普等數據庫,楊元勛等[2]報道了1例糖尿病患者使用后血糖升高的病歷,李璐璐等[3]報道了1例非糖尿病患者使用后血糖升高的病歷,均采用停藥并使用降糖藥的方案。英文檢索PubMed數據庫,以[(erythropoietins)OR(human recombinant erythropoietins)]AND[(adverse reactions)OR(high blood sugar)]等為檢索詞,Wakeen等[4]報道了進行透析的糖尿病患者在應用人促紅素注射液后,血糖不同程度升高,其糖尿病并發癥的發生率(包括截肢者)也顯著增加。Rigalleau等[5]報道了2例糖尿病合并腎衰患者在應用人促紅素注射液治療后血糖升高。1例為71歲男性患者,應用人促紅素注射液治療6個月后出現了高血糖癥狀。另1例為62歲男性患者,在第1次注射人促紅素注射液后血糖急劇上升,均使用了胰島素才控制住血糖。

2.3 藥品使用注意事項與不良反應的預防 人促紅素注射液(EPO)是一種相對分子質量為(3～3.9)×104的糖蛋白,其基本生理功能是刺激骨髓紅細胞的生成和釋放,并且對紅細胞生成起決定性作用[6]?？商岣哐和肝龊喜⒛I性貧血患者的Hb、HCT水平,極大地改善患者的貧血表現[7-8]。該說明書并未注明可能出現血糖升高,此類不良反應比較隱匿,須足夠重視。發生不良反應的機制可能是患者產生了促紅素抵抗,引起脂蛋白-a和超敏C-反應蛋白增加,導致了胰島素抵抗,最終使血糖升高[9]。同時維持性血液透析患者大多存在微炎癥反應,長期微炎癥狀態可能通過某種途徑導致或加重胰島素抵抗。

人促紅素注射液是血液透析患者的常用藥,建議做到以下幾點:(1)使用療程較長,需嚴格參照藥品說明書及相關規范,密切監護患者血壓、電解質、血紅蛋白情況;(2)長期透析會讓患者血液丟失,出現缺鐵而導致腎性貧血,注意補充鐵元素;(3)注意防范不良反應,如高血壓及高血壓腦病[10]、血栓[11]、癌性鈣質沉著[12]、虹膜炎樣反應[13]、脫發、過敏反應,頭痛、幻覺、癲癇[14]等;(4)如果出現嚴重的不良反應,建議建立用藥檔案,實現個體化給藥,以確保臨床安全、有效使用人促紅素注射液。