極低出生體質量早產兒視網膜病變危險因素分析及風險評分系統模型構建

榮 輝, 毛國順, 劉 梅, 郭 彬, 高 敏, 張亞麗, 宛 楊

安徽醫科大學附屬阜陽人民醫院(阜陽市人民醫院)1.兒科;2.婦產科,安徽 阜陽 236012

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)是一種視網膜血管增生性疾病,是引起兒童失明的重要眼病之一,約占兒童致盲原因的6%～8%[1-2]。隨著圍產醫學和新生兒學的飛速發展,以及新生兒重癥監護病房的普及,早產兒、低出生體質量兒的存活率明顯提高,因此,檢查出的患有ROP的患兒也在不斷增加。ROP多見于極低出生體質量兒和早產兒,尤其是出生體質量<1 250 g或胎齡<32周的早產兒[3]。流行病學研究顯示,印度、土耳其、伊朗的ROP發病率分別為32.6%、27.0%、23.5%,我國每年約有300 000～400 000的ROP患兒,其中,6%～13%的早產兒有失明風險[1,4-6]。為了降低ROP的致盲率,近年來,我國積極開展ROP篩查并將其納入早產兒篩查項目,爭取做到早發現、早治療,避免病變進展,但目前尚缺乏可定量化預測相關風險的模型,難以開展有效的預防工作。列線圖是一種經過數學統計轉換成可視化圖形的風險預測工具,單獨列出并以評分的形式量化各個預測變量即可生成某種臨床事件對于特定個體發生的準確概率[7]。本研究旨在分析極低出生體質量ROP的危險因素,并基于危險因素構建風險評分系統模型。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析阜陽市人民醫院自2019年1月至2023年2月收治的234例極低出生體質量早產兒的臨床資料。納入標準:新生兒出生體質量<1 500 g;出生孕周<37周;監護人簽訂知情同意書;臨床資料齊全。排除標準:預計難以存活或存在嚴重先天性畸形;患有其他眼底疾病;患有先天性白內障或眼底出血造成的晶狀體混濁等嚴重影響眼底檢查的疾病;未完成篩查。根據是否發生ROP,將患兒分入ROP組和非ROP組。本研究已通過醫院倫理委員會審批通過。

1.2 篩查標準 根據《中國早產兒視網膜病變篩查指南(2014年)》執行[8]:早產兒眼底病變篩查首次時間在出生后4～6周或校正胎齡31～32周;將眼底病變篩查范圍擴展至周邊視網膜血管。

1.3 眼底檢查方法 采用廣角眼底照相機進行檢查。設備名稱為眼科廣域成像系統,型號為RetCam3,廠家為Natus Medical Incorporated,醫療器械注冊證編號為國食藥監械(進)字2014第2234409號。由富有經驗的新生兒科醫師進行檢查采像。檢查前讓患兒禁食1～2 h,雙眼使用復方托吡卡胺滴眼液,每10 min滴眼1次,共4次。待患兒充分散瞳后,雙眼滴入鹽酸丙美卡因表面麻醉,然后應用小兒專用開瞼器撐開眼瞼,先右眼后左眼。采集外眼圖像,觀察紅光反射,以氧氟沙星眼用凝膠作為耦合劑涂在結膜囊內角膜表面,將探頭垂直平放在患兒角膜表面,調整焦距,輕微移動探頭逐一象限進行眼底檢查,拍攝患兒眼底圖像。檢查結束后由我院眼科負責小兒眼底篩查的醫師出具報告、提出隨訪或治療建議,嚴重ROP患兒由120轉院到上級醫院進行治療。

1.4 ROP分區、分期、特殊類型及治療原則 以視盤為中心將視網膜分成Ⅰ區、Ⅱ區、Ⅲ區;根據視網膜有無血管區的分界線的形態、寬度及視網膜有無脫離分為Ⅰ～Ⅴ期。閾值前病變、閾值病變、ROP退行性病變、附加病變、Rush病變被統稱為特殊病變。閾值前病變需要定期觀察、隨診;Ⅲ區Ⅲ期以下的ROP患兒按時復診,閾值病變給予光凝治療或冷凝治療,Ⅲ期以上ROP患兒需行手術治療。當治療達到以下結局時可終止,包括矯正胎齡45周無閾值病變或閾值前病變、視網膜病變退行、視網膜完全血管化。

1.5 病史采集 收集早產兒及其母親的基線資料,包含性別、胎齡、出生體質量、胎數、分娩胎次、分娩方式、吸氧持續時間、黃疸水平以及是否試管嬰兒、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、機械通氣、輸血、窒息、先天性心臟病、敗血癥、肺炎、酸中毒、顱內出血。

1.6 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行處理。計數資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析篩選影響因素。采用R軟件和rms程序包制作列線圖。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROP檢出情況 234例患兒中,檢出ROP 66例(28.21%),其中,Ⅰ期20例、Ⅱ期31例、Ⅲ期10例、Ⅳ期5例,接受治療的15例患兒均明顯好轉。

2.2 兩組患兒基線資料比較 兩組患兒胎齡、出生體質量、吸氧持續時間,以及胎兒窘迫、妊娠期高血壓、機械通氣、輸血、敗血癥比例比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較/例(百分率/%)

2.3 極低出生體質量ROP影響因素Logistic回歸分析 胎齡≤34周、出生體質量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質量ROP的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 極低出生體質量ROP影響因素Logistic回歸分析

2.4 極低出生體質量ROP風險列線圖模型建立及擬合優度檢驗 基于7項危險因素構建的風險列線圖模型見圖1。各條評分線左側端點均對應為0分,胎齡≤34周、出生體質量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續時間>7 d、輸血、敗血癥分別為64、100、77、52、55、61、62分,總分為471分。C-index為0.832(95%可信區間0.800～0.864),校正曲線趨近于理想曲線。見圖2。內部驗證極低出生體質量ROP風險列線圖模型的受試者工作特征曲線下面積為0.824(95%可信區間0.796～0.852)。見圖3。本模型預測精準度良好。

圖1 預測極低出生體質量ROP風險的列線圖模型

圖2 校正曲線驗證

圖3 受試者工作特征曲線驗證

3 討論

ROP是指早產兒視網膜血管未發育成熟,在以缺氧為主的多種因素作用下導致的雙側眼增生性疾病,玻璃體出血和視網膜瘢痕形成是其較為常見的疾病結局,嚴重者可造成視網膜脫離甚至失明[9]。有研究報道,視網膜血管的形成過程與ROP的發生密切有關,在母體內胎兒發育至16周時視網膜血管開始朝鋸齒緣生長,32周時到達鼻側血管鋸齒緣,40周時到達顳側血管鋸齒緣[10-11]。但早產兒視網膜血管生長時間不充足,出生后受到環境的影響,尤其是在缺氧的環境下,未發育成熟的視網膜血管會出現收縮甚至堵塞,致使血管難以正常發育生長;此外,缺氧環境又會導致局部出現大量的血管內皮生長因子,引起血管增生,形成ROP[12]。因區域差異和篩查標準不同,各地ROP的發病率也有所不同[13-17],例如,我國的亳州市為9.7%、廣州市為6.9%、天津市為7.7%。在本研究的234例患兒中,檢出ROP 66例,檢出率為28.21%。這可能與我院新生兒科作為本市的危重新生兒救治中心,接收的區縣級危重新生兒較多有關。

本研究中,胎齡≤34周、出生體質量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質量ROP的獨立危險因素(P<0.05),與既往研究[18-25]結論一致。胎齡反映嬰兒的成熟程度,胎齡越小,出生體質量越低,血管系統和神經系統發育越不成熟,導致視網膜發育不完善且具有較大的視網膜周邊無血管區域;此外,早產兒在分娩后充分暴露在高氧的環境中會使其血管處于高濃度氧狀態,提高視網膜的血氧飽和度,導致視網膜組織缺氧,阻止視網膜周圍血管生長。宮內窘迫是胎兒缺氧的重要原因之一,宮內窘迫會造成宮內缺氧,極低出生體質量早產兒出生后會處在相對高濃度的氧環境中,未發育成熟的視網膜血管對氧的敏感性較強,可導致視網膜血管收縮甚至堵塞,引起視網膜缺氧,從而產生大量的血管增生因子,影響新生血管生長,增加ROP的發生風險。有研究表明,妊娠期高血壓能夠誘發內皮糖蛋白、胎盤生長因子及血管內皮生長因子異常,導致胎兒視網膜血管發育異常,而ROP的出現是血管內皮生長因子高表達的反映[21];此外,妊娠期高血壓可導致孕婦全身小動脈出現痙攣性收縮,胎盤內血管易形成栓塞,從而減少血容量,損傷胎盤功能,導致營養物質和氧氣難以充分輸送,影響胎兒生長發育,造成低出生體質量、早產、宮內窘迫等情況發生。吸氧對挽救早產兒的生命安全具有重要意義,但長時間氧療會導致視網膜未發育成熟的早產兒出現血管痙攣甚至閉塞,易在無血管區誘發缺氧缺血性視網膜病變,致使ROP發生。有研究報道,胎兒血紅蛋白水平可直接預測ROP,相較于成年人,低出生體質量早產兒血紅蛋白與氧結合能力更強,當早產兒輸注成人新鮮血液時,胎兒型血紅蛋白比例突然發生改變,會削弱與氧結合的能力,不斷增加氧自由基,致使血氧分壓波動異常,因此,輸血會加重視網膜的損傷程度[24]。敗血癥又稱為“全身性感染”或“膿毒癥”,新生兒ROP的發生與感染、炎癥密切相關,在血管形成過程中,血管生成素和促炎蛋白發揮著多種作用,通過誘導炎癥細胞聚集在視網膜內,激活、釋放、合成大量炎癥因子,從而影響視網膜血管生成。

疾病預測是醫學評估患者預后結局的重要工具,列線圖以可視化的圖形代替傳統繁瑣的數學公式,可對目標事件的風險程度進行預測,也便于預測疾病的長期預后[26]。列線圖模型中的每項變量均有對應的賦分線段和對應的得分值,整合變量分數值后即可計算總分數值,對應模型底部的風險值,從而獲得目標事件發生風險。列線圖基于統計分析結果明確預測變量的比例系數,綜合各個變量的影響程度,將預測結果以簡明的圖形展示。本研究結果顯示:胎齡≤34周、出生體質量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續時間>7 d、輸血、敗血癥分別為64、100、77、52、55、61、62分,總分為471分;內部驗證C-index為0.832,理想曲線與校正曲線走勢一致,受試者工作特征曲線下面積為0.824。這說明,本模型預測效能較好。臨床醫務人員可通過模型提高對極低出生體質量早產兒的關注度,及時識別高風險患兒并及時調整診療方案。

綜上所述,胎齡≤34周、出生體質量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質量ROP的獨立危險因素。本研究構建的列線圖能夠可靠地評估極低出生體質量ROP的發生風險,可滿足臨床上對于整合模型的需求。本研究存在以下不足:(1)變量納入不全面,未來需要更多層面的指標被引入到列線圖中;(2)本研究采用的是回顧性研究,納入的患兒來源于單中心,期待今后擴大樣本量進行更多的臨床試驗對結論加以驗證。