炎癥在阿爾茨海默病發生發展中病理機制研究進展

翟雅莉, 賈 新, 吳 赪, 閆海英, 劉 艷, 王曉明

空軍軍醫大學西京醫院第九八六醫院1.第五門診部;2.第二門診部,陜西 西安 710061;3.空軍軍醫大學西京醫院 老年病科,陜西 西安 710032

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種與年齡相關、以進行性認知功能損害以及記憶喪失為特征的慢性神經退行性疾病,使老年患者生活質量嚴重下降,甚至威脅生命安全,同時給家庭、社會和整個醫療系統帶來沉重負擔[1]。年齡為AD發生的主要危險因素,β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積、tau蛋白高度磷酸化引起的神經原纖維纏結為AD的主要病理特征。炎癥在AD的發生發展過程中起到關鍵作用,其通過小膠質細胞激活、腦微血管病變、血腦屏障(blood brain barrier,BBB)損傷等機制導致Aβ沉積、tau蛋白高度磷酸化、神經元細胞死亡等病理改變,外周炎癥和腦-腸軸也對AD產生重要影響,并引起國際AD研究領域的高度關注,在此病理機制基礎上,改變炎癥狀態已成為AD藥物治療的重要研究方向。本文就炎癥在AD發生發展中病理機制的研究進展予以綜述。

1 小膠質細胞激活

小膠質細胞是中樞神經系統(central nervous system,CNS)的主要免疫效應細胞,是AD神經炎癥反應的關鍵細胞介質[2]。在無炎癥刺激的情況下,小膠質細胞處于靜息或非活動狀態,當小膠質細胞被激活時,遷移到損傷部位并啟動固有免疫反應,其過度激活可能對CNS造成損傷[3-4]。Wendeln等[2]研究發現,外周炎癥刺激誘導了大腦的 “先天免疫記憶”機制,小膠質細胞可能是免疫記憶的主要效應器,在AD小鼠病理模型中,免疫記憶效應加劇了大腦β-淀粉樣變性。與健康受試者比較,有認知障礙和Aβ沉積的患者表現出增強的全身炎癥反應和小膠質細胞活化[5]。活化的小膠質細胞會釋放促炎細胞因子和神經毒性因子,如白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素6、腫瘤壞死因子、一氧化氮等,這些細胞因子和神經毒性因子觸發神經元信號傳導,導致磷酸酶失活、激酶活化和tau蛋白過度磷酸化,直接或間接地導致神經元細胞死亡和功能障礙,并積極促進了大腦神經炎癥過程[6]。小膠質細胞活化可能是導致AD發生和發展的關鍵變化之一。

2 腦微血管病變

衰老是AD發生的主要危險因素之一。衰老引起的炎癥和細胞因子釋放可導致血管內皮功能障礙和動脈硬化[7]。神經炎癥是CNS對腦微環境有害變化的免疫應答,炎癥通過血管周圍細胞對病變血管產生影響。在健康組織中,血管周圍巨噬細胞(perivascular macrophages,PVM)通過維持內皮細胞緊密連接、吞噬病原體、限制炎癥和控制白細胞在血管系統中的運動來限制血管通透性。在AD患者中,Aβ刺激PVM活性氧釋放,導致腦血管氧化應激和血管功能障礙,還可能引發大腦微血管內的快速炎癥和血栓形成反應,加劇AD患者的病理改變[8-9]。大腦炎癥期間,AD患者血液中血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、細胞間黏附分子、e-選擇素、p-選擇素的表達水平更高。有研究報道,AD患者血液中可溶性VCAM-1水平升高與磁共振成像觀察到的癡呆嚴重程度相關[10]。周細胞(endothelial cells,PCs)是神經血管單元的細胞成分。有研究報道,AD患者皮層和海馬體中的PCs數量明顯減少,導致腦微血管損傷、Aβ沉積增加、tau高度磷酸化和認知障礙[11-12]。

3 BBB滲漏

BBB由內皮細胞通過緊密連接而形成,在膜的基底側,PCs和星形膠質細胞發揮支持和調節功能,維持腦微環境的穩定,保護神經元[13]。中性粒細胞早期涌入CNS,通過分泌基質金屬蛋白酶-9和產生活性氧,破壞BBB內皮的連接蛋白,促進早期BBB分解,導致BBB通透性增加,有利于循環白細胞進入CNS,引起神經炎性反應[14]。在持續的系統性炎癥中,星形膠質細胞產生一系列物質,包括與BBB破壞相關的促炎細胞因子和前列腺素。同時,腦內激活的小膠質細胞吞噬星形膠質細胞終末足,損害BBB完整性,導致外周炎癥因子擴散到腦內[15-16]。外周炎癥時Tau蛋白通過破壞的BBB在腦內傳遞,促進神經變性和認知障礙[17]。有研究報道,BBB的破壞與認知能力下降的進展有關[18]。

4 外周炎癥影響

有研究報道,細菌感染誘發的系統性炎癥與AD進展相關[19]。幽門螺桿菌TN2GF4感染誘導了野生型大鼠顯著的tau蛋白過度磷酸化并激活糖原合成酶激酶3β,糖原合成酶激酶-3抑制劑治療顯著減輕了幽門螺桿菌誘導的AD病理[20]。動物實驗表明,牙齦卟啉單胞菌感染小鼠肝中IL-1β、Aβpp770、組織蛋白酶B和Aβ的表達增加,認知障礙加重,并伴有Aβ沉積和神經炎癥[21-22]。流行病學調查表明,牙周細菌或幽門螺桿菌感染與輕度認知功能障礙、AD之間存在關聯[23]。除細菌感染外,病毒和寄生蟲也可誘發全身性炎癥,其中一些病毒如皰疹病毒、巨細胞病毒等均促進了AD的發展[24-25]。新型冠狀病毒直接侵入CNS或間接通過病毒誘導的炎癥,最終可能導致AD[26]。外科手術也可觸發系統性炎癥,在野生型小鼠中,剖腹術誘導的系統性炎癥導致了異常的tau蛋白磷酸化和記憶損害[27]。外周炎癥和AD病理之間存在著密切聯系,是大腦對炎癥損傷固有免疫反應的一部分。

5 腸道微生物群改變

AD可能有潛在的腸道炎癥過程,而腸道微生物群的改變在AD發展中發揮重要作用。CNS和胃腸道系統存在一個雙向網絡,即腦-腸軸,其可通過迷走神經傳遞與體循環兩種途徑發生相互作用[28]。腸道細菌通過其代謝產物和神經活性物質直接或間接地激活迷走神經,有效的迷走神經信號向小膠質細胞發送適當信號以調節神經炎癥水平[29]。腸道炎癥也可引起腸道通透性的增強,使致病因子進入體循環,這些細胞因子進入大腦的循環和局部CNS細胞,激活小膠質細胞,并誘導神經炎癥[30]。有研究報道,由脂多糖或細菌感染驅動的腸道炎癥增加與小膠質細胞活化和促炎細胞因子釋放水平升高相關[31]。Mezo等[32]研究報道,腸道微生物群使5xFAD小鼠空間和識別記憶惡化,同時,海馬中神經元數量減少,表明腸道細菌在AD中具有促進作用,而調節腸道細菌可能會改善病程。

6 炎癥與AD藥物治療進展

目前,臨床常用于治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑和n-甲基d-天冬氨酸拮抗劑只能夠改善AD患者的癥狀,不能治愈或預防AD。2021年6月,美國食品藥物管理局批準了全球第1個靶向抗Aβ的人類單克隆抗體阿杜卡努單抗用于AD治療,但其治療效果尚需進一步證實[33]。炎癥與AD的發病機制密切相關,僅清除Aβ而不改變炎癥狀態,不可能獲得AD治療的良好效果。一項將非甾體抗炎藥依托度酸應用于體外AD細胞培養模型的研究中發現,依托度酸對抗了Aβ毒性,增強了BBB的完整性,顯著減少了內皮細胞死亡[34]。2019年11月,我國藥品監督管理局批準甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度AD患者,該制劑是我國研發的國際首個靶向腦-腸軸的AD治療新藥,通過調節腸道微生物菌群平衡,減少外周炎癥細胞數量,從而減輕AD患者的中樞細胞炎癥,改善認知功能[35-36]。此外,改善腦微血管狀態以及靶向調節BBB通透性和功能的相關治療方法也是研究AD藥物治療的重要方向和關鍵靶點。

7 小結

大腦慢性炎癥是AD的病理特征之一,炎癥通過多種病理機制影響AD的發生發展,針對改變炎癥狀態采取相應的預防和治療措施,已成為AD的重要研究方向之一。AD的發病機制極其復雜,需要通過多種途徑,多個靶點綜合性干預和治療,才能達到較好的預防和治療效果,以減輕患者痛苦,降低家庭和社會負擔。