多維度評估肝功能在肝衰竭患者預后中研究進展

陳美娟, 李 雪, 湯善宏

1.西部戰區總醫院 消化內科,四川 成都 610083;2.西南醫科大學附屬醫院 消化內科,四川 瀘州 646099

肝衰竭是由肝炎病毒、乙醇等多種原因引起的肝各類功能障礙,以黃疸、凝血功能異常、腹水等為主要臨床表現,是消化系統疾病中癥狀成因復雜、病死較率高的一類綜合征。各種毒素、細菌、病毒危害肝時,開始僅涉及肝單個功能維度,隨著損傷程度、損傷維度的增加,肝的代謝、合成、再生等功能均受到影響,進而出現腹水、門脈高壓、肝性腦病等并發癥。肝衰竭患者病情危重且復雜,病死率高,治療方法主要包括并發癥的對癥處理、保肝、人工肝及肝移植等[1]。不同人群機體狀態及并發癥不同,肝的復雜生理功能及其強大的代償和再生能力是影響肝衰竭患者預后的重要因素。目前,臨床預測肝衰竭患者預后的指標或評分包括膽紅素、白蛋白、Child-Pugh評分等,但這些僅涵蓋了肝功能的單一或者部分維度,不能整體、全面地評估患者的預后。本文從多維度對肝功能在肝衰竭患者預后中的研究進展作一綜述,以期為肝衰竭患者預后的評估提供依據。

1 反映肝合成及儲存能力的指標

1.1 白蛋白 血漿白蛋白是由肝合成的重要營養物質,其濃度受蛋白合成量、器官、組織物質分解代謝共同調節。白蛋白濃度與肝功能及機體狀態有關,可在生理或病理條件下經歷翻譯后修飾,修飾后的白蛋白相對于未修飾狀態始終表現出受損的功能狀態,表現為血清白蛋白低功能。肝功能受損影響蛋白合成、氧化修飾等過程,進而使蛋白濃度降低、功能受損。隨著肝解毒功能減弱,毒素負荷增加,導致白蛋白過載,較高的配體未結合部分可能會增加肝毒性,疾病進程惡化加快。有研究報道,有效白蛋白濃度與疾病嚴重程度和白蛋白功能障礙密切相關,有效白蛋白濃度≤0.77 g/dl者的累計病死率約為高水平者的2倍,高水平有效白蛋白濃度者預后更佳[2]。此外,體外測試證明,白蛋白結合能力與已建立的終末期肝病模型評分(model for end stage liver disease,MELD)呈負相關[3]。白蛋白結合能力的損傷與肝疾病嚴重程度相關。有研究報道,死亡風險較高患者的白蛋白結合能力顯著惡化,認為失代償期肝硬化患者的白蛋白結合能力受損與較高的病死率相關[4]。白蛋白是肝衰竭患者長期營養相關預后的重要標志物,在住院期間接受腸外營養的非危重患者中,極低白蛋白值<2.5 g/dl可以預測患者的長期病死率[5]。因此,采用白蛋白評估肝衰竭患者肝功能狀態及預后可結合其血清濃度、有效白蛋白濃度、白蛋白結合能力。

1.2 前白蛋白 白蛋白多個維度可反映肝衰竭患者的預后,但易受外源白蛋白補充劑影響,且半衰期較長(約15 d)。而血清前白蛋白半衰期為1.9 d,是急性期蛋白,對肝合成功能變化的反應速度更快。在肝衰竭進程中,血清前白蛋白在肝合成功能及時性變化的反應敏感性方面更優于白蛋白。在肝功能損傷早期,前白蛋白在白蛋白濃度還未受到影響時就已經作為“先鋒”對肝功能狀態的惡化或好轉有所預示。輸注白蛋白是腹水及低蛋白血癥的對癥治療方法,其對患者血清白蛋白濃度有一定的影響,而前白蛋白受外部補充白蛋白的影響甚微,在人體不同合成部位的調控機制也互不干預[6],具有更及時、更靈敏的特點。

本課題組前期研究發現,在慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)患者的黃金窗口期,前白蛋白水平越高,MELD評分越低,且前白蛋白水平是ACLF患者肝功能MELD評分的獨立影響因素[7]。ACLF患者在急性損傷后的1～2周內,病情進展迅速,此階段是給予臨床干預的關鍵時期,此時MELD評分好轉的乙型肝炎病毒相關ACLF患者的前白蛋白水平顯著高于未好轉者,提示前白蛋白水平可作為肝功能評估的簡要指標,在一定程度上反映肝功能的損害程度[8]。李艷艷等[9]研究將前白蛋白與血清總膽紅素結合預測肝衰竭患者預后,發現前白蛋白/總膽紅素比值越高,患者預后越好。這提示,在對肝衰竭患者預后的多維度評估中,前白蛋白作為代表肝合成功能反應性強、及時性好的指標,不僅在單一使用時具有一定的價值,在聯合其他指標時也具有潛力。而前白蛋白單一使用、聯合其他指標或在評估肝衰竭患者肝功能的評分中能否代替白蛋白在評估肝功能中起到更敏感、準確的作用還需要更多的研究證實。

1.3 反映肝合成功能的其他指標 谷丙轉氨酶(alanine transaminase,ALT)也是肝細胞合成的一種重要的轉氨基酶活性蛋白,因其為脂溶性物質,不能通過正常的肝細胞膜到達血漿中,是反映肝損害最靈敏、臨床應用最廣泛的指標之一。本課題組研究發現,晚期ACLF患者基線數據中,生存組患者ALT顯著高于死亡組,血清ALT水平對晚期ACLF患者預后生存情況具有一定的預測價值,提示ALT反映晚期ACLF患者肝合成功能較為靈敏[10]。

2 反映肝生物轉化與解毒的指標

2.1 膽紅素 肝功能損傷使生物轉化減弱,門體分流和脾腫大伴脾功能亢進引起溶血,未轉化的間接膽紅素升高,直接膽紅素生成減少。有研究發現,直接膽紅素預測肝硬化患者6個月存活率的效能高于總膽紅素水平[11]。另有研究發現,人工肝血漿置換術后,死亡組患者總膽紅素反彈率明顯高于存活組,提示總膽紅素反彈率對患者的短期預后具有一定的預測價值[12-13]。

2.2 血氨、膽汁酸 血氨可用于追蹤肝性腦病的進展,并預測急性肝衰竭患者的預后[14]。有研究發現,急性肝衰竭患者的入院血氨水平>120 μmol/L與較高的病死率相關,且可預測合并3～4級肝性腦病患者的病死率[15]。此外,有研究將122.5 μmol/L血氨水平作為急性肝衰竭良好預后的臨界血氨濃度[16]。而膽汁酸多用于膽汁淤積性肝炎評估。有研究發現,隨著膽汁酸水平的增加,肝衰竭患者發生肝性腦病的風險增加[17]。探索并發癥與肝生物轉化功能維度中不同指標的關聯,為在并發癥水平上進行多維度肝衰竭探索奠定了基石。在并發癥維度將其發生、發展及預后與肝不同功能維度指標或同一指標的不同維度進行研究,對疾病的把握更具層次及深度。

3 反映肝細胞再生及修復的指標

肝衰竭患者的肝細胞大量壞死,除了肝移植,肝衰竭治療方法均為肝細胞修復治療,為肝再生提供幫助。因此,從肝再生維度對患者預后進行評估至關重要。不僅血小板是肝再生維度中具有代表性的指標[18],甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)也可預測肝病患者的預后。血小板的產生主要由血小板生成素(thrombopoietin,TPO)調節,而TPO主要在肝中合成。本課題組研究發現,血小板與180 d存活率具有顯著相關性,并建立新模型PLT-iMELD(iMELD預測模型為終末期肝病模型的衍生模型),該改進的iMELD預測模型顯示出更優的預測價值[18]。AFP最初是在胎兒發育期間由胚胎卵黃囊和胎兒肝產生的血漿蛋白,代表肝的再生能力[19]。有研究將AFP用于肝細胞性肝癌相關的診斷及預后評估[20]。目前,越來越多的研究將該指標應用于肝衰竭患者[10,21-25]。血清AFP水平升高和伴隨的細胞AFP免疫表達均表明,肝再生功能與誘導的AFP基因表達相關。AFP血清學水平、AFP比率及AFP與其他指標進行聯合在不同類型的肝衰竭患者預后評估中具有重要價值。有研究發現,急性肝衰竭患者第3天血清AFP水平/第1天血清AFP水平比率較單一AFP濃度具有更高的預后預測價值[21]。有研究發現,急性肝衰竭患者AFP水平隨ALT水平的正常化而增加,這一模式符合肝細胞再生過程中AFP合成增加的假設,即AFP可以體現肝再生功能[22]。此外,關于肝衰竭患者預后相關因素的研究中也發現,基線AFP高的患者預后更佳,進一步證實了AFP是肝再生的標志物[10]。

本課題組研究發現,晚期肝衰竭患者中,ALT高者預后更佳[10]。在肝合成功能恢復的過程中,肝再生功能也在恢復,這為多維度評估肝的合成與再生功能奠定了基礎。AFP除了對急性肝衰竭患者預后進行預測,對ACLF患者也十分重要[23]。本課題組前期研究報道,AFP升高在乙型肝炎相關的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)預后中具有重要作用,log10AFP是患者存活率的獨立影響因素,log10AFP>2者生存時間更長[22],并且將AFP應用于HBV-ACLF患者新的預后模型中,進一步明確了AFP的良好預測價值[24]。此外,AFP是特殊人群人工肝術后HBV-ACLF生存情況預測效能較好的預測因子[25]。晚期肝衰竭的治療主要以對癥處理腹水、低蛋白血癥等為主。此外,人工肝治療、肝移植[1]也是可供選擇的方案。但由于臨床肝源缺乏,肝移植的可行性有待進一步提高。有研究報道,MELD評分>15分的患者應進行肝移植,MELD評分>17分時通常會進行肝移植,移植優先級較大程度取決于MELD評分[26]。但MELD評分僅包含了關于肝生物轉化相關的膽紅素、合成功能維度相關的凝血指標兩個功能維度,而考慮患者自身肝再生能力狀態會更準確地評估更需要進行肝移植的患者。

患者血清AFP水平與移植后患者預后的相關性也值得研究探索。作為肝再生維度研究熱點的AFP,多被發現與肝衰竭患者的預后相關。將AFP這一再生指標加入目前常用的Child-pugh評分、MELD評分中,擴大現有評分模型所包含的肝功能維度,探索其相關衍生評分對患者肝功能及預后的評估價值,可能會探索出涵蓋肝更多功能維度的模型。

4 小結

目前,臨床常用的肝功能指標單一而片面:轉氨酶代表肝細胞損傷,無法反映肝剩余功能狀態;白蛋白可反映肝合成功能維度,但易受漏出、排泄、消耗等多種因素影響;評分模型僅涵蓋少數的功能維度,Child-pugh評分僅包含了肝生物轉化功能維度(血清膽紅素)、肝物質合成功能維度(血清白蛋白濃度及凝血酶原時間)兩個維度的相關指標,MELD評分也僅涵蓋生物轉化功能維度(總膽紅素水平)及合成功能維度(國際標準化比值)。因此,在肝各個功能維度中,應選擇更優指標進行聯合,對肝功能狀態進行多維度掌握。此外,也應考慮炎癥反應[27]及相關指標,如單核細胞/淋巴細胞比值[28]、中性粒細胞/淋巴細胞比值[29]等,對疾病了解更全面。