“后天養(yǎng)先天”理論探討腸道菌群在肌少-骨質(zhì)疏松癥中的作用

趙瑞 林賢燦 黃宏興 萬雷 林燕平 黃佳純 楊昊霖 楊志杰 吳建軍

1.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510405

2.廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510378

“后天養(yǎng)先天”理論是中醫(yī)防病治病的觀點,該理論認為:脾為“后天之本”,在體合肉,主四肢,生化氣血。腎為“先天之本”,在體合骨,封藏精氣。脾腎二臟相互滋生、互為依賴,彼此間存在先天生后天,后天養(yǎng)先天的關(guān)系。先后天理論為脾腎相關(guān)疾病的病機闡述提供了理論支撐,也為補腎健脾實現(xiàn)肌骨同治提供了可行的思路。肌少癥(sarcopenia)是以肌力和肌量進行性、廣泛性減少為特征的疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以全身骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)受損,進而導致骨脆性增加,易發(fā)生脆性骨折的代謝性骨病[2]。研究已證實肌肉與骨骼間存在正相關(guān)性,年齡相關(guān)的肌肉流失多數(shù)伴隨骨量丟失[3]。肌少-骨質(zhì)疏松癥(sarco-osteoporosis)的提出對于肌骨相關(guān)性研究、指導臨床用藥、提高老年人生活質(zhì)量等方面具有重大意義[4]。腸道菌群,具有維持人體內(nèi)環(huán)境平衡,延緩機體衰老的作用[5],被稱為“人體第二基因庫”。肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)理論體系中均歸屬“痿證”范疇,為肌骨同治提供了理論基礎(chǔ)。目前,肌少-骨質(zhì)疏松癥的共同發(fā)病機制尚未明確,隨著腸道微生物領(lǐng)域研究進展的不斷深入,越來越多證據(jù)表明[6-7],腸道微生物具有調(diào)節(jié)肌骨代謝的作用。本文旨在通過“后天養(yǎng)先天”理論探討腸道菌群在肌少-骨質(zhì)疏松癥中的作用,以期指導臨床診療工作。

1 “后天養(yǎng)先天”理論

1.1 “后天養(yǎng)先天”理論與肌少-骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

肌少癥屬于中醫(yī)“肌痿”病,病臟在脾,《素問·太陰陽明論》提出:“今脾病不能為胃行其津液……故不用焉。”認為脾氣健旺,則肌肉強勁,脾胃虛弱,運化失司,升降無常,導致肌肉瘦削,痿軟無力,甚至四肢不用等肌少癥癥狀。骨質(zhì)疏松癥屬于“骨痿”病,《素問·六節(jié)藏象論》記載:“腎者……其充在骨。”病臟在腎,其發(fā)病多與血瘀,脾虛,腎虛三種因素相關(guān)[8]。脾胃虧虛,氣血生化乏源,骨骼失濡,發(fā)為骨痿。腎虛方面,《素問·上古天真論》提到:“八八……腎臟衰。”患者年老體弱,精氣虧虛則髓海空虛,骨骼失養(yǎng),發(fā)為骨痿;血瘀的發(fā)生多是因虛致瘀,在脾腎虧虛的基礎(chǔ)上,因氣虛導致推動無力,血虛導致血運不暢,骨髓失養(yǎng),發(fā)為骨痿,血瘀方面,絡(luò)脈空虛,因虛致瘀,骨痿病甚,脆性增加,骨微結(jié)構(gòu)受損,嚴重者可并發(fā)脆性骨折,絡(luò)脈受損,血溢脈外,瘀血加重,形成惡性循環(huán)。

1.2 “后天養(yǎng)先天”理論與腸道菌群的關(guān)系

肌少-骨質(zhì)疏松癥同是以虛為本的疾病,同歸為中醫(yī)“痿證”范疇,《素問·痿論》提出:“治痿獨取陽明。”強調(diào)了脾胃在治療痿證方面的重要作用。足陽明胃經(jīng)入屬于胃,聯(lián)絡(luò)于脾,是多氣多血之經(jīng)。腸道菌群參與營養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)免疫功能、維持人體內(nèi)環(huán)境平衡等方面的作用,與脾胃受納水谷、生化氣血、“治中央,常以四時長四臟”(《素問·太陰陽明論》)等觀點不謀而合。這印證了腸道菌群與脾胃間存在相關(guān)性,通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善脾胃功能,治療肌少-骨質(zhì)疏松癥是有據(jù)可循的。值得注意的是,“獨取陽明”是治以陽明為主,臨床診療時要辨證論治,在注重養(yǎng)護脾胃協(xié)調(diào)關(guān)系的基礎(chǔ)上,做到脾腎兼顧[9],以達到先后天共治的目的。

2 腸道菌群參與肌骨代謝的研究進展

腸道菌群是長期存在于腸道中,與人類形成共生關(guān)系的微生物群。研究表明,腸道菌群的種類極為龐大,眾多細菌、病毒、真菌以及其他微生物共同組成了這個復雜的生態(tài)系統(tǒng)[10]。腸道菌群多層面、多領(lǐng)域的參與人體新陳代謝,在維持肌肉、骨骼正常生理代謝方面具有積極作用。然而,腸穩(wěn)態(tài)的平衡一旦打破,條件致病菌會大量繁殖,改變菌群結(jié)構(gòu)和分布情況。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與人體衰弱存在相關(guān)性[11],這意味著年齡相關(guān)性衰弱的發(fā)生與菌群改變密不可分,菌群紊亂造成的免疫異常調(diào)節(jié)、炎性反應、代謝失調(diào)等[10]一系列異常反映在肌少-骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中具有重大影響。

2.1 腸-肌軸對肌少癥的影響

腸-肌軸指宿主體內(nèi)的腸道菌群對骨骼肌功能和代謝的影響,腸道菌群多樣性隨著年齡增長而下降[12],這種影響多由于內(nèi)分泌紊亂造成。健康的腸道菌群能將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為代謝介質(zhì),發(fā)揮抑制炎癥反應,上調(diào)胰島素敏感性,提高合成代謝和抗氧化能力[13]。腸道菌群失調(diào)則會造成慢性炎癥和合成代謝抵抗[14],降低腸道吸收功能,導致老年人肌量減少,肌力降低等癥狀加重。菌群紊亂對骨骼肌產(chǎn)生影響表現(xiàn)為以下幾方面。

2.1.1腸黏膜屏障受損:在腸-肌軸導致肌少癥的過程中,年齡相關(guān)性腸黏膜屏障功能受損發(fā)揮著重要作用,Kennedy RJ等[15]研究認為衰老的哺乳動物由于體內(nèi)抗炎因子IL-10缺乏,會增加結(jié)腸炎和代謝性內(nèi)毒素血癥的患病風險。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)由菌群產(chǎn)生,是腸道內(nèi)未消化的碳水化合物的代謝性產(chǎn)物,包括丁酸鹽等六種亞型。丁酸鹽缺乏會降低腸道上皮細胞間的完整性,增加腸道通透性,血清炎癥因子水平升高,以內(nèi)毒素為代表的大量微生物代謝副產(chǎn)物進入循環(huán)系統(tǒng),引發(fā)惡性疾病[16-17]。Ghosh S等[18]認為代謝性內(nèi)毒素血癥通過肌肉中TLR4-NFκB-MAPK網(wǎng)絡(luò)的信號傳導上調(diào),導致老年人股四頭肌肌力下降、肌量減少。因此,以丁酸鹽為代表的SCFA亞型是維持腸穩(wěn)態(tài)的重要因素,抑制腸源性內(nèi)毒素介導的細胞焦亡信號通路能改善肌肉減少癥的癥狀。

2.1.2營養(yǎng)代謝障礙:胰島素能促進骨骼肌合成、限制骨骼肌分解,對維持人體肌量平衡具有重要作用。研究表明胰島素與酪氨酸激酶受體相結(jié)合,促進胰島素底物募集激活下游PKB/Akt通路,參與蛋白質(zhì)合成[19]。長期高脂肪、低纖維素飲食會導致擬桿菌屬等菌群數(shù)量下降,機會致病菌數(shù)量增加,促進全身炎性疾病和胰島素代謝抵抗,增加肌少癥等代謝疾病發(fā)病概率[20]。健康的腸道菌群能夠分泌大量葉酸、維生素B12、核黃素、色氨酸、SCFA等物質(zhì),這些物質(zhì)是骨骼肌合成代謝過程中必不可少的營養(yǎng)元素,其中,丁酸鹽能通過激活PGC1-α增加三磷酸腺苷合成,并抑制組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC),達到預防細胞凋亡和減少肌蛋白分解代謝的目的。因此,腸道菌群是極為重要的內(nèi)源性營養(yǎng)來源。

2.1.3年齡相關(guān)性衰弱:年齡是影響腸道菌群及其代謝產(chǎn)物水平的重要因素,衰老導致的菌群紊亂不僅會加重老年人身體虛弱,而且是不容忽視的致病因素。陳宇濤[21]研究認為,與年輕人相比,老年人腸道內(nèi)的普拉梭菌、長雙歧桿菌等菌種、甲基赤蘚糖醇磷酸等代謝通路均表現(xiàn)為不同程度的差異。菌群結(jié)構(gòu)性改變及代謝信號通路的異常表達揭示了年齡相關(guān)性衰弱的潛在機制。腸道纖維化是腸道長期炎性損傷的不良轉(zhuǎn)歸[22],由此引發(fā)的后果是腸吸收能力進一步下降,出現(xiàn)營養(yǎng)匱乏等方面的虛弱表現(xiàn),周而復始,形成惡性循環(huán)。

2.2 腸-骨軸對骨質(zhì)疏松癥的影響

腸-骨軸指腸道菌群對骨骼功能和代謝的影響,成骨細胞和破骨細胞是維持骨穩(wěn)態(tài)平衡的重要細胞,維持骨穩(wěn)態(tài)對骨骼健康具有重要意義。骨穩(wěn)態(tài)一旦被打破,將大大提高骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病概率。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)與骨礦物質(zhì)的流失密切相關(guān),其對骨骼的影響主要表現(xiàn)為以下幾方面。

2.2.1內(nèi)分泌代謝紊亂:胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)是腸-骨軸中重要的代謝產(chǎn)物,IGF-1主要由肝臟、脂肪等場所分泌。Yan J等[23]研究認為,SCFA可以恢復抗生素處理后小鼠腸道內(nèi)微生物的微生物定殖,顯著增加血清中IGF-1的含量,并增加了小鼠的總體骨量、縱向和徑向骨生長。另有證據(jù)認為:人體骨量與血清IGF-1和骨吸收標志物Ⅰ型膠原C端肽呈負相關(guān)性[24]。這證明了IGF-1可以促進骨骼生長發(fā)育,并在維持生理代謝、促進成骨、抑制破骨等方面具有積極作用,是重要的骨調(diào)節(jié)因子。盡管如此,IGF-1并非唯一的腸-骨軸代謝產(chǎn)物,已有研究發(fā)現(xiàn)類固醇激素、甲狀旁腺素、維生素D等均能在腸-骨軸中扮演代謝產(chǎn)物的角色,這些物質(zhì)與腸道菌群之間的機制有待進一步研究探明[25]。以丁酸鹽為代表的SCFA亞型可能是聯(lián)系肌少-骨質(zhì)疏松癥共同發(fā)病機制的橋梁與紐帶,通過日常飲食及藥物干預體內(nèi)SCFA的分泌,也為尋找肌骨共同治理的有效方法提供了理論支持。

2.2.2骨免疫調(diào)節(jié)失衡:菌群失調(diào)導致的骨免疫調(diào)節(jié)失衡是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的另一重要因素,HDAC是一類能調(diào)控基因表達的蛋白酶。研究認為,HDAC抑制劑通過調(diào)節(jié)破骨細胞的特異性信號降低大鼠骨髓前破骨細胞樣細胞和多核破骨細胞樣細胞的形成[26]。楊雪等[27]認為SCFA具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用,其機制與抑制HDAC和激活G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPRs)兩種信號轉(zhuǎn)導相關(guān)。因此,腸道菌群參與骨免疫調(diào)節(jié),并通過SCFA調(diào)節(jié)破骨細胞的分化,而菌群失調(diào)會導致破骨功能亢進,此過程激發(fā)骨髓效應因子CD4+T細胞造血的免疫調(diào)節(jié)作用,并伴隨肝臟中促炎性先天免疫細胞因子增加。考慮到肝臟是產(chǎn)生IGF-1的主要場所,并在骨免疫調(diào)節(jié)方面的重要作用,近幾年一些學者在腸-骨軸假說的基礎(chǔ)上對理論進行創(chuàng)新性發(fā)展,形成腸-肝-骨軸學說[23,28]。以肝臟為靶向器官探索骨免疫調(diào)節(jié)機制有助于更深入地解讀腸道菌群與骨骼的聯(lián)系。

2.2.3菌群結(jié)構(gòu)性差異:研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組患者擬桿菌門、擬桿菌屬和艾森伯格屬的絕對豐度和相對豐度均較高,提示骨質(zhì)疏松癥患者與健康人的腸道菌群存在顯著差異性[29],Wen K等[30]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松組小鼠伴隨尿苷、B-假尿苷等代謝物水平升高,甘氨酰-L-亮氨酸、利他酸等代謝物水平降低,說明腸道菌群對骨骼的影響存在著菌群結(jié)構(gòu)的變化以及體內(nèi)代謝物水平改變等方面的客觀證據(jù)。然而,通過檢測敏感性較強的代謝產(chǎn)物指標,幫助臨床工作者診治骨質(zhì)疏松癥的可行性有待進一步研究。

3 改善腸道菌群治療肌少-骨質(zhì)疏松癥

肌少-骨質(zhì)疏松癥是一種代謝綜合征,兼具肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的特征,表現(xiàn)為骨量減少、骨脆性增加、肌力下降、肌量減少等癥狀,導致身體的平衡能力下降,跌倒風險增加,對老年人的生活質(zhì)量有較大影響[31]。研究表明,骨骼肌與骨骼在解剖位置上毗鄰,在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、分子信號調(diào)節(jié)通路、治療靶點及藥物等多方面具有相同性[32]。Lambert MNT等[33]研究發(fā)現(xiàn)益生菌聯(lián)合補充劑(鈣、鎂和骨化三醇)治療骨質(zhì)疏松癥優(yōu)于僅使用補充劑。Ren G等[34]認為腸道菌群在肌肉代謝調(diào)節(jié)過程中起到重要作用,經(jīng)過營養(yǎng)干預治療后,腸道益生菌如瘤胃球菌、韋榮氏球菌的豐度提高,與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)性。因此,這一結(jié)論為益生菌共同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的可行性提供了理論支持。

中醫(yī)藥作為民族瑰寶,在協(xié)同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥方面具有積極作用。補腎健脾活血方基于“后天養(yǎng)先天”理論,以補腎、健脾、活血為法,達到脾腎兼顧、肌骨同治的目的[35]。方中補骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、熟地、菟絲子溫腎填精,壯骨強腰,黃芪、大棗補中益氣,健脾強肌,熟地、丹參、當歸、白芍活血化瘀。王芮[36]研究發(fā)現(xiàn)補腎健脾活血方通過活化AKT激活AKT/GSK-3β和AKT/mTOR/P70S6K信號通路,調(diào)節(jié)肌蛋白合成,增加肌肉含量。劉治軍等[37]研究表明補腎健脾活血方提高轉(zhuǎn)化生長因子β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 mRNA和蛋白表達水平,對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有防治作用。現(xiàn)代研究認為,黃芪通過激活I(lǐng)L-22信號通路促進腸干細胞再生,上調(diào)小腸菌群中乳酸桿菌豐度,恢復腸穩(wěn)態(tài)[38]。菟絲子能降低小鼠炎性因子的表達、改善腸道菌群結(jié)構(gòu),修復腸黏膜損傷[39]。肉蓯蓉水提物的抗氧化作用,能夠糾正腸道菌群紊亂[40]。丹參莖葉總酚酸調(diào)節(jié)部分產(chǎn)SCFA菌群含量回調(diào)腸道內(nèi)SCFA的含量,維持腸穩(wěn)態(tài)[41]。研究發(fā)現(xiàn),人參、山藥、刺五加、益智仁、黃精等歸脾腎二經(jīng)的中藥在調(diào)節(jié)腸道菌群,維持胃腸道生理功能方面具有治療作用[42-46]。因此,中醫(yī)藥在治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的潛力巨大,“后天養(yǎng)先天”理論指導下的肌骨共同治理理念也需要更深層次的探索。

4 小結(jié)

本文通過討論“后天養(yǎng)先天”理論、腸道菌群、肌少-骨質(zhì)疏松癥的研究進展,闡述了“微生物-腸-肌骨”理論的機制及肌骨共治的可行性,得出如下結(jié)論:①腸道菌群廣泛參與肌骨代謝,維持腸穩(wěn)態(tài),防治腸道菌群紊亂在肌少-骨質(zhì)疏松癥共同治療過程中具有重要作用;②基于“后天養(yǎng)先天”理論,以補腎、健脾、活血為法的方藥對于該病的治療具有明顯的療效。本文旨在通過綜述目前的相關(guān)研究進展,為深度探討腸道菌群與肌肉、骨骼分子間的聯(lián)系,探究肌骨相關(guān)性的關(guān)鍵機制,發(fā)揮中醫(yī)藥共同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢提供思路。