纈沙坦聯(lián)合吲達帕胺治療高血壓的效果觀察

張亞英

（廈門市同安區(qū)新民街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，福建 廈門 361100）

高血壓屬于慢性心血管疾病，臨床發(fā)病率較高。機體長期保持高血壓狀態(tài)，會嚴重影響血流動力學(xué)。高血壓患者體循環(huán)動脈壓力長時間且持續(xù)性升高，導(dǎo)致患者心臟后負荷較重，致使心功能不全，引發(fā)心臟病變。腦卒中、心肌梗死、心力衰竭均為高血壓相關(guān)并發(fā)癥，該病及其并發(fā)癥直接或間接導(dǎo)致的病死率，近幾年逐年遞增，對患者的身心健康、生活質(zhì)量、生命安全造成了嚴重的威脅[1]?；颊叩难獕核脚c疾病危害程度息息相關(guān)。結(jié)合最新資料，我國高血壓患者數(shù)量龐大，其中，僅有少部分患者可有效控制血壓。因此，有效控制患者發(fā)病初期的血壓，可直接影響病情的緩解、生存期的延長以及生活質(zhì)量的提升。根據(jù)臨床實際，單一用藥治療高血壓效果差強人意，無法有效控制患者的血壓。因此，需要臨床合理選擇藥物，科學(xué)配伍，探尋全新的高血壓治療途徑[2]。基于此，文章的研究目的在于觀察纈沙坦聯(lián)合吲達帕胺治療高血壓的效果，詳情如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 納入2022年1～12月我中心100例高血壓患者，依照用藥方式分為1、2、3組，組間樣本量可比（P＞0.05），且均對研究知情。

1組：33例，男20例，女13例，年齡40～80歲，平均（60.39±3.45）歲；病程1～18年，平均（9.56±1.47）年。2組：33例，男21例，女12例，年齡42～80歲，平均（1.44±3.63）歲；病程2～18年，平均（10.36±1.74）年。3組：34例，男22例，女12例，年齡41～82歲，平均（61.56±3.14）歲；病程3～18年，平均（10.65±1.03）年。

原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg。入組標(biāo)準(zhǔn)：明確高血壓臨床診斷；無研究用藥禁忌。脫落標(biāo)準(zhǔn)：伴其他靶器官病變；嚴重性心腦血管疾??；全身免疫性疾??；溝通障礙者。

1.2 方法 全部患者均停用其他降壓藥物至少4個半衰期（14 d左右）。

1組：單一纈沙坦治療。纈沙坦膠囊（準(zhǔn)字：H20030638，廠家：華潤賽科藥業(yè)）口服，80 mg/d，早飯前用藥；若用藥后血壓不低于140/90 mm Hg，第8天增加劑量至160 mg/d。2組：吲達帕胺治療。吲達帕胺片（準(zhǔn)字：H50021320，廠家：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）口服，2.5 mg/d，早飯前用藥；若用藥后血壓不低于140/90 mm Hg，第8天增加劑量至3.75 mg/d。3組：纈沙坦+吲達帕胺治療。纈沙坦膠囊80 mg/d+吲達帕胺片2.5 mg/d，早飯前用藥。3組患者均按照低鹽、低脂飲食，并適當(dāng)運動，連治7周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較組間治療前后的收縮壓、舒張壓數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料滿足于正態(tài)性、方差齊性，用表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異統(tǒng)計學(xué)意義明確。

2 結(jié)果

舒張壓、收縮壓數(shù)值比較，治療前，3組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，3組低于1、2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者的舒張壓、收縮壓數(shù)值比較（mm Hg，）

表1 3組患者的舒張壓、收縮壓數(shù)值比較（mm Hg，）

3 討論

3.1 高血壓的病因與病機 高血壓是危害人類身體健康的重大疾病，與多種心血管疾病息息相關(guān)。臨床將高血壓分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種，原發(fā)性高血壓的主要病理表現(xiàn)為血壓升高，在高血壓患者總數(shù)中占比95%以上。發(fā)病率、致殘率、致死率高是高血壓的主要特征。

病因：①遺傳和基因因素。高血壓患者的患病具有明顯的遺傳傾向，且伴有遺傳缺陷，對其發(fā)病的過程進行推測發(fā)現(xiàn)，參與這一過程的候選基因可能有5～8種[3]。②環(huán)境因素。細胞外的主要陽離子為鈉，攝入鹽分可升高血壓，同時限制降壓藥物藥效的發(fā)揮。尤其在非洲后裔、老年人、慢性腎病患者中尤為明顯。細胞內(nèi)的主要陽離子為鉀，高血壓及其后遺癥發(fā)病中，鉀缺乏發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。補充鉀離子可降壓，其機制可能與激活血管平滑肌細胞和腎上腺能神經(jīng)末梢的Na+-K+-ATP酶翻轉(zhuǎn)增加致使血管舒張有關(guān)，也可能與酶分子數(shù)量增加有關(guān)，也就是鉀適應(yīng)改變。加大鉀離子的攝入量，可降壓，特別是鹽敏感性高血壓，也可強化降壓藥物的療效。高血壓患者常伴有三高一低現(xiàn)象，也就是腎臟排泄鈣增高、細胞內(nèi)鈣增高、甲狀旁腺激素增高，機體缺鈣。高濃度鈣可減輕血管平滑肌收縮，降低血壓，下調(diào)腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，抑制血管緊張素2受體活性，增加鈉排泄，從而降壓。高血壓獨立首要的危險因素為肥胖。BMI、腰圍與前期高血壓的發(fā)生關(guān)系緊密。相較于正常體重人群，超重肥胖人群前期高血壓的發(fā)生率高出4倍[4]。脂肪組織過度增生是肥胖的主要特點，脂肪組織會分泌多種脂肪因子，包括：脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α，積極參與代謝綜合征以及肥胖性慢性疾病的整個病理生理過程。研究表明，飲食結(jié)構(gòu)直接影響高血壓的發(fā)生與發(fā)展。高血壓的發(fā)病與血壓水平，和日常飲食中鈉鹽的攝入量息息相關(guān)。同時，鈣和優(yōu)質(zhì)蛋白攝入不足、飽和脂肪酸攝入過多均可升高血壓。攝入大量的鉀、鈣、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，可避免血壓升高，而攝入膳食纖維可降低血壓。③體液因素。高血壓的發(fā)生以及前期高血壓，與胰島素抵抗存在明顯的相關(guān)性，其引發(fā)高血壓的機制包括：第一，胰島素可抑制內(nèi)皮細胞合成一氧化碳，促進內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素，破壞血管舒張平衡，升高血壓；第二，高胰島素血癥可激活腰交感神經(jīng)，增加去甲腎上腺素的分泌量，導(dǎo)致血壓升高；第三，胰島素激活腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)（RAAS），促進腎小管重吸收鈉，水鈉潴留，血壓升高；第四，胰島素抵抗降低了細胞膜上Ca2+-ATP酶活性，提升血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+離子濃度，導(dǎo)致血管收縮，血壓升高；第五，胰島素刺激小動脈平滑肌細胞增生并向內(nèi)膜下遷移，增加內(nèi)膜厚度與管壁堅硬度，提升血管阻力。RAAS通過血管緊張素2來調(diào)控水電解質(zhì)均衡與血壓[3]。30歲以下青年高血壓的發(fā)生原因之一為交感神經(jīng)活性亢進。同時，也影響著青年頑固高血壓的發(fā)生與維持。高血壓可導(dǎo)致微血管稀疏化。微血管稀疏、血管重建，增高外周阻力。同時，內(nèi)皮依賴性收縮因子失衡，致使血管痙攣性收縮，血壓升高，導(dǎo)致高血壓惡性循環(huán)。一氧化氮為重要的舒張血管物質(zhì)，高血壓患者內(nèi)皮細胞表面受體及其受體后傳導(dǎo)途徑異常，降低了一氧化氮活性，主要的信號通路受損，是高血壓內(nèi)皮功能紊亂的主要機制。機體內(nèi)活性氧簇過度生成，清除減少，就是氧化應(yīng)激。引發(fā)體內(nèi)活性氧類物質(zhì)生成，與抗氧化防御功能失衡。血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞分泌活性氧，導(dǎo)致組織損傷，一氧化氮分泌減少，升高血壓。據(jù)研究，活性氧與胰島素抵抗關(guān)系密切，胰島素抵抗與細胞內(nèi)抗氧化機制相關(guān)?？寡趸委熡兄诟纳埔葝u素的敏感性。部分高血壓患者通過激活絲氨酸激酶引發(fā)胰島素抵抗。同時，抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶mRNA的穩(wěn)定性，增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化，產(chǎn)生活性氧，最終減少一氧化碳合成，升高血壓。

3.2 高血壓藥物治療研究進展 藥物治療原則：初期用藥，先運用低劑量，可減少用藥不良反應(yīng)。單一藥物治療后，患者病情有所好轉(zhuǎn)，但血壓數(shù)值未達預(yù)期目標(biāo)，可以患者耐受為前提，循序漸進的增加藥量，以強化治療效果。單一用藥若藥效欠佳，可兩種或兩種以上藥物聯(lián)用，聯(lián)合小劑量干預(yù)，可強化治療效果，減少用藥不良反應(yīng)。若單一用藥治療效果欠佳，或者患者的耐受力較差，可更換藥物，不可增加藥物劑量或增加用藥種類。盡量保證一天一給藥，盡量選擇長效降壓藥，確保降壓谷峰值＞50%。依照患者的年齡，按照不同的病況、用藥史、用藥反應(yīng)，結(jié)合各種藥理機制、作用、特征，確保針對性用藥，不可千篇一律的選擇同一種藥物，或同一種治療方案。

藥物治療研究：①β受體阻滯劑。β受體阻滯劑的藥物作用原理，是抑制兒茶酚胺、神經(jīng)遞質(zhì)，降低興奮與激動作用。此類藥物適用于高血壓疾病的治療，如伴心肌梗死、心絞痛后充血且心力衰竭患者，心率過快青年與中年患者，以及哺乳期與妊娠期高血壓。由于臨床遇到情況不同，因此需要不斷更新對此藥的研究。伴隨著新一代β受體阻滯劑的更新，該藥物已不斷升級，如拉貝洛爾、卡維地洛。此種受體阻滯藥物可將自身優(yōu)勢同時體現(xiàn)在兩種受體上，適用于高血壓患者群體。但也存在用藥不適的情況，若患者用藥后出現(xiàn)幻覺、失眠等中樞神經(jīng)異常問題，需要醫(yī)師綜合評判患者的情況，謹慎用藥。②利尿劑。1960年后，利尿劑就被廣泛應(yīng)用于高血壓的臨床治療。該藥治療高血壓效果明顯，可較長時間留置在體內(nèi)，不會影響糖、脂肪的分解，但對患者血管、心臟以及腎臟功能的作用較大。若患者在接受單一藥物治療后沒有獲得良好的效果，聯(lián)合利尿劑可強化療效[5]。同時，聯(lián)合利尿劑藥物治療后，會降低另一種藥物的使用劑量，從臨床收益來看，對患者的身體與經(jīng)濟負擔(dān)有利。因此，常用于輕度高血壓患者的臨床治療。③鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑治療高血壓的原理，為降低血管與心肌平滑肌細胞膜內(nèi)鈣離子通道的面積，阻滯細胞外周鈣離子內(nèi)流。該藥物依照分子結(jié)構(gòu)，會作用在鈣離子通道中不同的亞單位，精確被分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類。二氫吡啶類鈣離子拮抗劑為硝苯地平藥物，非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑為維拉帕米藥物。國內(nèi)高血壓患者中，超過60%的患者均接受過鈣離子拮抗劑藥物的治療，主要針對亞洲患者與氣壓區(qū)域患者，對鈣離子拮抗劑更加敏感，患者用藥持續(xù)時間也有所增加。常規(guī)而言，臨床建議患者服用第三代、第二代鈣離子拮抗藥物治療高血壓疾病。如尼莫地平片、硝苯地平片、尼卡地平等藥物。21世紀初期，推出了新型概率拮抗劑-米貝蒂兒。該藥物可選擇性阻滯T型鈣通道，有效擴張冠狀動脈，改善患者的心肌供血，降低心率指標(biāo)。

3.3 纈沙坦與吲達帕胺治療高血壓的藥理學(xué)研究 吲達帕胺是具備利尿作用的長效抗高血壓藥物。1973年，吲達帕胺首次在歐洲應(yīng)用，療效確切，每日僅需服用1次，不良反應(yīng)較少。目前，在世界范圍內(nèi)，被廣泛應(yīng)用于臨床[6]。20世紀80年代，我國開始使用該藥物，主要針對輕中度高血壓的臨床治療。常規(guī)認為，吲達帕胺可利尿、鈣拮抗。近幾年，由于其臨床應(yīng)用的廣泛，藥理研究與臨床作用也有了全新的進展。以吲達帕胺治療高血壓，監(jiān)測患者治療前后血漿中的6-酮基前列腺素F1a、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2a、血栓烷類B2（TXB2）。結(jié)果顯示，服藥后，患者上述指標(biāo)均有顯著的改善。常規(guī)而言，PGE2和TXB2在體內(nèi)存在合適的比例，確保血管維持舒張狀態(tài)。二者比例失調(diào)，可引發(fā)高血壓、血小板功能異常、動脈粥樣硬化、急性心肌梗死。吲達帕胺可升高血漿6-酮基前列腺素F1a，降低TXB2，促進PGE2合成增加，減少TXB2合成，逆轉(zhuǎn)體內(nèi)TXB2/ PGE2失衡，降低血壓，同時改善血小板功能，延緩動脈粥樣硬化。PGE2在人體內(nèi)，通過抑制腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低循環(huán)中血管緊張素2收縮血管的作用，而降壓PGE2，可強化去甲腎上腺素能神經(jīng)的活性，增強血管對加壓物質(zhì)的反應(yīng)性，升高血壓。上述研究結(jié)果表明，吲達帕胺可降低血壓，同時降低血管前列腺素水平，升高輸血管前列腺素水平。因此，臨床認為，吲達帕胺的降壓機制與前列腺素系統(tǒng)有關(guān)。

口服2 h后，纈沙坦可達到血藥濃度峰值，可快速吸收，生物利用度在23%，體內(nèi)分布時相的半衰期小于60 min，消除時相的半衰期為90 min，口服2 h后血壓開始下降，4～6 h后達到最佳降壓效果，半衰期長達24 h，連續(xù)用藥2～4周后可達到最大降壓效應(yīng)[7]。并且，藥物不會在體內(nèi)積蓄，男性與女性患者的血漿濃度無明顯差異，重復(fù)應(yīng)用藥代動力學(xué)物不會發(fā)生改變。纈沙坦在體內(nèi)與血清白蛋白的結(jié)合率高達97%，穩(wěn)態(tài)分布容積為17 L，血漿清除率為2 L/h。本藥與食物同時口服，吸收可減少46%，但不影響降壓效果。因此，空腹或進餐時均可服用纈沙坦，不會經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化。其原形經(jīng)大便及小便排泄，其中，30%從小便排泄，70%從大便排泄。

血管緊張素2是RAAS的激活劑，是關(guān)鍵性的活性介質(zhì)，可助催生長及結(jié)構(gòu)變異，強烈收縮血管，促進腎臟對鈉的重吸收，刺激醛固酮的分泌，升高血壓。結(jié)合研究，血管緊張素2對高血壓發(fā)病，心、腦、腎等靶器官損害，發(fā)揮著重要的病理作用與生理作用。纈沙坦為血管緊張素2受體拮抗劑，在體內(nèi)可選擇性作用于血管緊張素1受體亞型，競爭性拮抗且無激動作用，與血管緊張素1受體親和力較高，相較于血管緊張素2受體，高出20 000倍，阻斷，血管緊張素2與血管緊張素1受體結(jié)合，抑制血管吸收[8]。結(jié)合臨床研究，纈沙坦治療原發(fā)性高血壓，降壓效果良好，并且對心率及心臟收縮無明顯的影響。

3.4 本研究結(jié)果 目前，臨床尚不明確高血壓的具體發(fā)病機制，病情的惡化會誘發(fā)冠心病、腦卒中、腎功能損害，威脅患者的生命安全。單一使用某種降壓藥物，只可調(diào)控高血壓的某種機制，效果欠佳。同時，還可啟動反饋調(diào)節(jié)機制，導(dǎo)致血壓回升。因此，聯(lián)合用藥，通過控制多種降壓機制來優(yōu)化治療效果，是目前高血壓患者的主要治療策略。文章旨在觀察纈沙坦聯(lián)合吲達帕胺治療高血壓的效果，納入100例高血壓患者，依照用藥方式分為3組，比較單一用藥與聯(lián)合用藥患者的血壓數(shù)值。結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合用藥組患者的舒張壓、收縮壓均低于單一用藥組。可知，纈沙坦+吲達帕胺治療高血壓，其降壓效果更加確切。

纈沙坦為血管緊張素受體拮抗劑，屬于1型受體拮抗劑，可選擇性阻斷血管緊張素2與血管緊張素1受體結(jié)合，抑制血管收縮，同時，減少類固醇激素醛固酮釋放，增加鈉離子排出，降低體液容量，最終達到降壓的目的[9]。根據(jù)研究，纈沙坦對于輕、中、重度高血壓的臨床治療均可獲得明顯的降壓效果。該藥有助于擴張血管，親和性、選擇性、特異性較高，無血管活性作用。另有研究表明，纈沙坦不會強化緩激肽的作用，促進其聚集，安全性良好。因此，WHO將其列為原發(fā)性高血壓一線降壓藥物。

吲達帕胺為噻嗪類利尿藥物，藥理機制為輕度利尿與擴張血管，降低末梢血管張力，產(chǎn)生降壓效果。單一用藥可降低醛固醇分泌，但會導(dǎo)致血液離子失衡，引發(fā)低鈉血癥和低鉀血癥。吲達帕胺半衰期較長，口服一次便可保證全天血壓平穩(wěn)。但對于60歲以上高齡患者，容易引發(fā)低鉀血癥與心律失常。有學(xué)者指出，吲達帕胺可持續(xù)減輕左心施肥厚，其藥理機制并不在于促進左心室腔回縮，而在于特異性作用于左心室后壁和室間隔，減輕左心室后壁與室間隔肥厚。

聯(lián)合應(yīng)用纈沙坦與吲達帕胺可強效降壓。吲達帕胺作為利尿劑，可激活RAAS，強化血管緊張素受體拮抗劑阻斷RAS，促進排鈉，降低水鈉潴留。同時，減輕醛固酮生長因子不良反應(yīng)。據(jù)研究，血管緊張素受體拮抗劑可拮抗利尿劑，激活RAS，強化降壓效果。同時，平衡對代謝的影響，減輕利尿劑所引發(fā)的代謝不良反應(yīng)。有研究指出，單一使用吲達帕胺，容易引發(fā)低鉀與血尿酸增高。但與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用，并未出現(xiàn)血尿酸升高[10]。原因在于，纈沙坦可降低高血壓患者的血尿酸水平。因此，結(jié)合文章研究結(jié)果，聯(lián)合用藥組患者的降壓效果更加顯著。表示，纈沙坦+吲達帕胺治療高血壓，有效性良好。

相較于單一用藥，聯(lián)合纈沙坦與吲達帕胺治療高血壓的降壓效果更加明顯，更有益于臨床疾病的控制。