肥胖介導房顫發生的機制研究進展

胡珊綜述 吳鋼審校

肥胖癥在全球范圍內流行,目前影響著約20億人口,與肥胖癥流行趨勢相一致的疾病是心房顫動(atrial fibrillation,AF,簡稱房顫),預計其患病人數在未來幾十年會大量增加。美國一項大型觀察性研究顯示,1980—2000年間新發房顫的發病率顯著增加,到2050年美國房顫患者的預計人數將超過 1 000 萬。類似的趨勢出現見于歐洲和澳大利亞[1]。盡管房顫的治療方法不斷改進,房顫依然有相當高的致殘率和死亡率,因此尋找房顫的潛在風險因素并加以干預有助于降低發病率。研究表明,高齡、糖尿病、高血壓等心血管疾病會增加發生房顫的風險,而肥胖與這些因素大多數有關,但尚不清楚肥胖本身是否導致易患房顫。近些年的研究表明肥胖會導致一系列代謝綜合征,如血脂異常、胰島素抵抗、睡眠呼吸障礙、全身炎性狀態,均是導致房顫發病率增加的主要因素[2]。文章對肥胖與房顫的關系及機制研究進展進行綜述。

1 肥胖與房顫發生的關系

越來越多的證據表明,肥胖與房顫具有一定的相關性[3],肥胖可作為房顫發生的獨立危險因素,隨著肥胖程度的增加,房顫發生率、復發率均會增加[4-5]。也有研究發現短期體質量增加至 BMI>25 kg/m2與AF發病率的風險增加相關,并且發現相對于在同一時期內保持 BMI>30 kg/m2,5年內體質量減輕至 BMI<30 kg/m2的肥胖個體會降低 AF 發病率的風險。肥胖被認為是僅次于高血壓人群易患AF風險的第二高人群[6]。有學者對50萬例受試者進行研究中發現,體質量、體脂量和腰圍均能作為房顫的獨立危險因素,體質量在男女性別中作為房顫發生的危險因素無差異,在男性中,體質量對于房顫風險的影響大于體脂量,在女性中體質量和體脂量對房顫的影響無差異,而與女性相比,男性腰圍增大可導致房顫發病率更高[7]。因此可以看出隨著肥胖程度增加,房顫發生率也會相應增加。有關肥胖和房顫的流行病學研究及結論見表1。

表1 肥胖和房顫相關性的流行病學研究

2 肥胖介導房顫發生的作用機制

2.1 肥胖易導致心臟結構和功能的改變 肥胖人群容易引起左心室肥厚的原因可能與心臟輸出量增加、左心室重構、RAAS系統激活激素失調、代謝綜合征相關[14]。左心室功能障礙直接引起左心房壓力和容量增加、肺靜脈壓力增加和肺毛細血管壓力增加。嚴重肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖性通氣不足導致的缺氧容易導致肺動脈高壓,進而使得右心室右心房擴大最終產生肥胖相關性心肌病[15]。左心房重構是肥胖產生房顫的主要環節[16]。肥胖可促進心肌間質纖維化增加、炎性因子釋放和心肌脂肪浸潤,使左心房擴大、左房壓力增加、肺靜脈壓增大、心房肌傳導速度減慢、傳導不均一性,最終導致自發性和誘發性房顫發生率增加。左心房的大小已經被認定為房顫的預測因子[17],肥胖引起的血流動力學,神經體液、炎性反應、代謝、脂肪因子和自主神經系統等一系列改變可導致心房肌纖維化,最終左房收縮壓升高,左室舒張功能減弱。這些改變會使心臟冠狀動脈血流減少從而導致心肌缺血,另外增加的脂肪組織會導致毛細血管血流不足導致心肌缺氧狀態加劇左心房重構[18]。隨著肥胖程度的增加,左心室舒張功能障礙、左心房充盈壓增加、左心房擴大,這些均能增加房顫的發生率。

2.2 肥胖導致心臟脂肪組織堆積 肥胖對心臟產生的影響主要通過心臟外脂肪組織的堆積產生的局部效應,心臟外的脂肪組織主要由心肌外膜脂肪組織和心包脂肪組織構成,心肌外膜脂肪組織位于臟層心包和心肌的心外膜層之間,而心包脂肪組織位于心包壁層以外,兩種形式的心臟外脂肪都來自棕色脂肪,但生物學效應不同[19]。心肌外膜脂肪組織具有高度的生物活性,它可以分泌代謝因子(游離脂肪酸和解偶聯蛋白-1)、血管生成因子(血管緊張素、內皮抑素、血管內皮生長因子-1、血小板反應蛋白-2、血管生成素)、生長和重塑因子(蛋白激酶A、卵泡抑素、轉化生長因子 1 -3、基質金屬蛋白酶)、脂肪細胞因子(脂聯素、瘦素、抵抗素、內脂素、網膜素)、炎性細胞因子、趨化因子和各種白介素(包括IL-1β和IL-6)、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化因子配體、趨化因子、腎上腺髓質素和磷脂酶A2[20-21]。心包脂肪也具有生物活性,是內臟脂肪組織的儲存庫,因此,它提供類似于身體其他部位內臟脂肪組織的內分泌、旁分泌和自分泌功能[22-23]。心包脂肪對房顫的作用研究機制較少,越來越多的研究認為心肌外膜脂肪組織的體積增大可導致左房擴大和左室舒張功能障礙,因此認為心肌外膜脂肪可能作為肥胖產生房顫的介質[24]。心肌外膜的脂肪組織數量和厚度均與心房顫動發生、持續時間和嚴重程度相關。

2.3 肥胖介導房顫的分子生物學機制 已有大量證據表明炎癥與房顫密切相關,心肌外膜脂肪組織可以分泌炎性因子,如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 和單核細胞趨化蛋白 (MCP)-1,均與房顫的發生相關,可激活相關纖維化信號通路,包括腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)及結締組織生長因子(TGF-β1)和內皮素(NO)通路,這些信號通路可導致間質膠原沉積增加,改變離子通道功能、體內鈣平衡,最終可能破壞心房傳導底物導致左心房的電重構,繼而更進一步促進房顫的發生[25]。炎性反應可被認為是心肌外膜脂肪導致房顫發生的重要機制。淋巴單核細胞浸潤分泌高水平的腫瘤壞死因子 (TNF)-α、轉化生長因子 (TGF)-β 和 IL-6, TNF-α通過 TGF-β 信號通路激活肌成纖維細胞并增加基質金屬蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP-9 的分泌,從而導致心房重塑。心房中白細胞活化和髓過氧化物酶的表達促進基質金屬蛋白酶MMP-2 和 MMP-9 活性,導致心房纖維化和減慢心房傳導。肥大細胞是免疫反應的關鍵介質,通過增加血小板衍生生長因子 A (PDGF-A) 的合成以及促進心臟成纖維細胞中的細胞增殖和膠原蛋白表達[26]。心肌外膜脂肪組織中富含活性氧物質,浸潤到鄰近的心肌發生氧化應激反應也是房顫發生的重要機制之一。活性氧化物質(ROS)產生增加使鈣調蛋白激酶II(CAMKII)過度磷酸化激活RYR2,最終導致肌漿網釋放過量Ca2+引起鈣超載,可激活 Na+/Ca2+交換器,導致膜去極化的瞬態內向電流,這些去極化電流可引發房顫的發生[27]。

心肌外膜脂肪組織參與房顫的發生可能與芳香酶的產生有關,芳香酶是一種將雄激素轉化為雌激素的酶蛋白并且參與心肌電生理的調節,芳香酶代謝紊亂可以增加房性心律失常易感性。隨著心肌外膜脂肪組織的增加,總芳香酶含量也會增加,觸發房性心律失常的發生及持續時間顯著增加[28]。心肌外膜脂肪組織中富含自主神經從,心肌外膜脂肪組織增加導致交感神經或副交感神經支配脂肪細胞旁分泌一些誘導心房肌纖維化因子如基質金屬蛋白酶。棕色脂肪組織中的交感神經元誘導溶質載體家族6成員2(SLC6A2)和單胺氧化酶A(MAOA)的表達,SLC6A2是去甲腎上腺素(NE)的膜轉運蛋白,MAOA是一種負責NE酶降解的酶[29]。肥胖患者中,棕色脂肪組織刺激交感神經元誘導的蛋白增多導致交感神經活化減少。心肌外膜脂肪組織中兒茶酚胺水平以及兒茶酚胺生物合成酶的表達高于皮下脂肪組織,以上研究表明心外膜脂肪層中的自主神經活性是介導房顫的發生。

另外,心外膜脂肪浸潤相鄰的心房肌也是導致房顫發生的重要機制,脂肪的浸潤可促進心肌的纖維化,通過心肌自身的免疫反應、炎性反應和氧化應激反應導致心肌結構和電生理發生改變[30-31]。心房肌外膜脂肪組織的過度旁分泌作用以及自主神經調節失衡是導致房顫發生的作用機制。

3 肥胖—房顫患者的治療策略

鑒于肥胖在房顫發生和預后中的作用越來越重要,因此體質量管理在肥胖—房顫患者中作為重要的治療手段[32-33]。首先極低熱量飲食可以在一定程度上治療高血壓,睡眠呼吸障礙、胰島素抵抗、高脂血癥等,從而通過改善血流動力學來降低左室舒張末期壓力和左房壓力。其次,體質量減輕有利于維持竇性心律,可能與減少心臟負荷相關。眾所周知,肥胖會影響藥物的藥效學,肥胖、房顫患者抗心律失常藥物清除率顯著增加和抗凝藥物可能需要較高劑量,體質量管理對于肥胖、房顫患者還可以降低腦卒中的發生率[34]。房顫導管消融的并發癥發生率在病態肥胖者中顯著升高(BMI>40 kg/m2),BMI每增加1 kg/m2其導管消融并發癥發生率可增加 5%[35],體質量管理策略可以降低房顫的長期不良臨床事件,如死亡率、中風和心力衰竭住院率[36]。

4 小結與展望

綜上所述,肥胖人群房顫發生率顯著增加,并且房顫引起的腦卒中、心源性猝死和心力衰竭的發生率也大大提高。因此對于肥胖—房顫患者,控制體質量可作為房顫的一級治療,增加活動可減少心臟負荷,低熱量飲食可降低心臟周圍脂肪組織的堆積。肥胖增加房顫發生的主要機制是通過心外膜脂肪組織發揮生物學效應,因此對心外膜脂肪組織干預可能是治療和預防肥胖—房顫的重要靶點,如可以減少心外膜脂肪數量或抑制心外膜脂肪因子旁分泌作用的藥物均可減少房顫的發生率。