飲食療法在炎性腸病中的應用進展

高苑苑,謝華兵,劉傳綜述 董衛國審校

炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組胃腸道慢性復發性非特異性疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)。IBD的發病機制是個體遺傳易感性、環境因素、腸道微生物菌群、腸黏膜屏障功能以及免疫反應的共同作用[1]。流行病學研究表明,IBD在歐洲和北美患病率最高,在新興工業化國家的發病率迅速上升,從IBD患病率低的地區(如中東和南亞)移民到IBD患病率高的發達地區的個體及其后代IBD患病風險增加[2],其中西式飲食可能是IBD發病的重要環境因素之一。飲食可以通過調節腸道微生物的組成和功能,影響黏膜屏障功能,從而在IBD的發病機制和炎性反應中發揮重要作用。同時,改變飲食也可能有助于減輕IBD患者的腹痛或腹瀉等癥狀,并減輕其并發癥。因此,飲食也是IBD藥物治療的重要替代或者輔助手段之一。

1 飲食在IBD發病機制中作用

1.1 IBD患者腸道微生物和免疫系統變化 IBD的病因尚不明確,但涉及遺傳、環境、微生物和免疫反應之間的多因素相互作用。據估計,人體腸道中大約有100萬億個微生物,是人類細胞數量的10倍,為宿主提供營養、防御和誘導免疫系統發育等多種功能[3]。腸道微生物主要由厚壁菌、擬桿菌、變形桿菌、放線菌和疣狀微生物組成,其中厚壁菌和擬桿菌占90%。腸道內微生物比例穩定對維持微生態平衡具有重要作用,腸道微生態失衡即腸道微生物多樣性減少和結構破壞,已被證實與肥胖、糖尿病和IBD等疾病有關[4]。目前尚未發現與IBD確切相關的致病微生物,但與健康個體相比,IBD患者腸腔內微生物數目減少、穩定性下降,厚壁菌和擬桿菌的減少,而放線菌和變形桿菌增多。此外,IBD患者中黏附侵襲性大腸桿菌增多,黏液溶解細菌和致病細菌也增加,腸道病原體艱難梭菌在IBD中患病率增加,而產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)的梭狀芽胞桿菌簇IV和XIVa減少[5]。

腸黏膜屏障由上皮細胞組成,上皮細胞通過緊密連接、抗菌因子和覆蓋的內外黏液層連接,限制了腸道菌群與機體免疫系統之間的作用[6]。IBD患者黏膜屏障破壞導致細菌和外來抗原從腸腔侵入黏膜,引起免疫系統激活和炎性反應。

免疫系統在IBD的發病中起著關鍵作用,先天性免疫和適應性免疫的功能障礙導致IBD患者的異常腸道炎性反應[1]。腸上皮黏液層和抗菌肽是腸道抵御病原體的第一道防線。由上皮細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞介導的先天免疫構成第二道防線,通過細胞表面的Toll樣受體和細胞質中的NOD樣受體產生免疫激活,IBD患者中可以觀察到這些受體和效應細胞的破壞。IBD的適應性免疫主要為效應T細胞的過度活化和調節性T細胞介導的耐受機制改變。CD是與TH1細胞活性增加相關的疾病,TH1細胞分泌γ干擾素和IL-2,而UC主要與TH2細胞有關,分泌轉化生長因子-β和IL-5[7]。

1.2 飲食對IBD患者腸道微生物和免疫系統影響 飲食可以通過影響腸道微生物的多樣性、組成和功能來擾亂腸道穩態,營養均衡的飲食可以維持腸道穩態,而西式飲食富含飽和脂肪、紅肉、精制糖和加工食品,纖維、新鮮水果和蔬菜含量低,這樣的不均衡飲食可能導致生態失調、腸漏和慢性炎性反應[8]。

紅肉的攝入會增加IBD的發病率[9],高蛋白飲食會使腸道微生物發酵產生硫化氫等有害代謝物,導致腸道屏障功能和免疫反應受損。高脂、高糖的西式飲食可通過增加擬桿菌和瘤胃球菌的數目導致小鼠腸道生態失衡,還可通過增加產內毒素細菌的數量和腸道通透性來引起代謝性內毒素血癥。小鼠模型研究表明,高脂肪飲食會影響微生物群組成,通過破壞腸道屏障、上調促炎細胞因子產生和增加結腸組織氧化應激來加重葡聚糖硫酸鈉結腸炎的嚴重程度[10]。膳食纖維對機體有保護作用,高纖維飲食會增加腸道微生物的多樣性并降低病原菌的比例,相反,纖維含量低導致產SCFA細菌豐度減少,包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽在內的 SCFA不僅是結腸上皮細胞的能量來源,還可以通過促進調節性T細胞和效應T細胞的分化來提供抗炎特性、調節腸道免疫穩態以及維持腸道屏障功能,所以通過影響SCFA的產生,西式飲食可能會破壞腸道黏膜炎性反應的調節[11]。此外,添加劑作為促炎食品也會影響腸道微生物,促進結腸炎和代謝綜合征的發生。

上述證據說明,沒有特定的食物會導致IBD,而是肉類、脂肪、纖維、食品添加劑在內的各種成分與腸道微生物相互作用,影響腸道的屏障功能,從而影響腸道通透性和細菌移位,引起機體的免疫應答。

2 IBD患者的飲食策略

2.1 全腸內營養(exclusive enteral nutrition,EEN) 全腸內營養(EEN)一直是小兒IBD的主要治療方法。北美和歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養學會都將EEN視為誘導CD緩解的一線療法。EEN療法是在6～10周內使用液態營養配方作為唯一的飲食攝入[12]。研究表明,全腸內營養和皮質類固醇在誘導兒童克羅恩病緩解方面的療效無差異,且EEN在實現黏膜愈合方面具有優勢[13]。一項對46項研究的系統回顧和薈萃分析對不同配方類型(元素或聚合物)、EEN干預時間(≤或>8周)和兒童克羅恩病活動指數PCDAI(≤35或>35)進行了亞組分析,評估了兒童CD患者在EEN誘導治療中的臨床和生化結果,結果顯示所有亞組均得到了臨床改善。研究結果證明EEN在疾病活動度、生長(體重和身高)以及炎性因素方面產生顯著的療效[14]。但關于EEN誘導緩解的成人克羅恩病研究顯示總體療效較低,這可能與成人對EEN的依從性較差有關。在許多研究中,缺乏對EEN治療的依從性是治療成功的限制因素,而通過鼻胃管輸送可提高患者的依從性,達到與兒童相似的療效。綜上所述,EEN是一種對輕中度CD患兒有效的誘導治療方法,治療結局包括誘導臨床緩解、維持緩解和黏膜緩解。但是因其可持續性較差且機制目前仍然不明,通常不推薦EEN作為唯一的維持療法。

2.2 克羅恩病的排除飲食(Crohn′s disease exclusion diet,CDED) EEN是一種非常嚴格的飲食,耐受性和依從性有限,引發了人們對研究部分腸內營養(partial enteral nutrition, PEN)與克羅恩病排除飲食(CDED)相結合的新型飲食干預的興趣。CDED是一種全食物飲食,允許患者攝入水果、蔬菜、肉類以及簡單和復雜的碳水化合物,但需排除破壞腸黏膜層或誘導生態失調的特定飲食成分,如加工食品、動物脂肪、麩質、乳制品以及添加劑等。CDED飲食是分階段的,包括前6周PEN(元素配方提供50%能量)和排除飲食(提供50%能量),之后6周繼續CDED作為飲食維持療法(元素配方提供25%能量),并將更多的食物逐漸引入飲食中[15]。2014年首次描述CDED分階段的飲食方法,其中70%的患兒和69%的成人獲得緩解[16]。在一項針對74 例輕度至中度克羅恩病患兒的前瞻性試驗中,CDED和PEN聯合飲食療法在39例患兒中耐受(97.5%),而EEN在28例患兒(73.6%)中耐受。在第6周,接受CDED+PEN的40例患兒中有30例(75.0%)處于無皮質類固醇緩解期,而接受EEN治療的34例患兒中有20例(58.8%)[17]。2022年發表了一項針對成人輕中度克羅恩病的試點RCT,治療6周后, 57%的單獨使用CDED的患者與68%的部分腸內營養組CDED的患者 (P=0.462)處于臨床緩解狀態[18]。CDED+PEN誘導的患者比例明顯高于EEN的患者緩解,且具有更好的耐受性。但目前需要更多的研究來進一步驗證CDED作為維持治療和與PEN和藥物一起輔助治療的作用。

2.3 地中海飲食(Mediterranean diet,MD) 地中海飲食(MD)的特點是大量攝入蔬菜、水果、堅果、豆類和不飽和脂肪,適量攝入魚類和奶制品,少量攝入飽和脂肪、肉類和甜食[19]。MD飲食在各種疾病(如肥胖、代謝綜合征、心血管疾病或糖尿病)中的有益作用已得到證實[20]。這種飲食成分富含纖維以及抗氧化的維生素,富含的纖維成分可促進有益的微生物及其代謝產物,如高豐度的纖維降解細菌和短鏈脂肪酸,而短鏈脂肪酸被推測對IBD有預防作用。此外,地中海飲食還可能具有抗炎作用[21]。流行病學研究表明,堅持MD飲食則可導致患克羅恩病的風險降低[22],而IBD患者對MD的依從性與糞便鈣衛蛋白水平較低有關[21]。一項隨機試驗比較了12周的特定碳水化合物飲食(specific carbohydrate diet, SCD)與地中海飲食在輕中度活動性克羅恩病成人患者中的效果(n=194),在第6周,不到1/2的參與者(SCD:46.5%,;地中海飲食:43.5%)得到癥狀緩解,但兩種飲食均未導致血清CRP濃度正常化[23],相比之下,MD優勢更大。因此,在沒有已知食物不耐受和過敏的患者中,MD飲食是最安全的飲食,它具有較高的營養價值和抗炎能力,并且推薦的食物較常見,患者實施方便并且易于堅持。

2.4 特定碳水化合物飲食(SCD) 特定碳水化合物飲食(SCD)是在碳水化合物中只選擇含有單糖的食物、排除復合碳水化合物和雙糖的飲食,即排除所有谷物、加工食品和乳制品,用蜂蜜代替糖。復合碳水化合物和雙糖作為難以消化的成分,易導致生態失調、腸道屏障破壞和炎性反應的發展[24]。在許多臨床研究中,SCD飲食都體現了明顯的療效,緩解疾病癥狀、減輕炎性反應以及改善腸道微生物[25]。特定碳水化合物飲食可能有助于誘導克羅恩病患兒的緩解,包括C反應蛋白、血細胞比容、白蛋白以及紅細胞沉降率降低,并使疾病活動度得到改善[26]。然而,一項研究比較了SCD、改良SCD(包含燕麥和大米的SCD)以及全食物(WF)飲食,所有參與者均達到了臨床緩解,說明多糖碳水化合物的危害并沒有想象中明顯[27]。而最近的研究也表明,SCD并不優于MD,且患者遵循MD時更容易[23]。

2.5 植物性飲食(plant-based diet,PBD) 植物性飲食(PBD)建議食用營養豐富的植物性食物,包括蔬菜、水果、豆類、種子和堅果,同時限制加工食品、油和動物性食品的攝入。植物性飲食中動物蛋白和脂肪含量低,膳食纖維和多酚含量豐富,可增加微生物多樣性,提高雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞桿菌等有益細菌的豐度,并產生有益微生物代謝物,如SCFAs,同時抑制病原體相關細菌的增殖[28]。一項多中心隊列研究調查了英夫利昔單抗聯合PBD誘導活動性克羅恩病緩解的情況,包括35例成人以及11例患兒,在入院時予以英夫利昔單抗的標準誘導治療,輸液的同時采取乳蛋半素食飲食(包括每周1次的魚和每2周1次的肉),最初35例患者中僅有7例處于緩解期(CDAI<150),在第6周,35例成人中有33例(94.3%)觀察到臨床緩解,28例(80.0%)患者C反應蛋白正常化[29]。在接受聯合治療的新診斷成人克羅恩病患者中,超過1/2患者(52%)長期無復發[30]。然而,PBD可能導致蛋白質攝入不足以及微量營養素缺乏,需要對每個患者進行個體化的飲食設計。

2.6 其他飲食療法 低可發酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇飲食(low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols diet,低FODMAP飲食)、無麩質飲食、無乳糖飲食等其他的飲食療法也應用于IBD的治療中,但目前尚缺乏充足的證據證明其療效。

低FODMAP飲食限制了可發酵短鏈碳水化合物的攝入量,因為這些碳水化合物不易被小腸吸收。低FODMAP飲食目前是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的一線療法,因為它可以減輕腹脹、腹痛和腹瀉的癥狀。一項隨機試驗將低FODMAP飲食與正常飲食在靜止期IBD但腸道癥狀持續存在的患者進行比較,與正常飲食組相比,低FODMAP飲食可改善靜止期IBD患者的腸道癥狀和生活質量(HR-QOL),但對臨床疾病活動度或炎性標志物沒有影響[31]。研究表明低FODMAP飲食是控制腸道癥狀的飲食,而不能誘導IBD的疾病緩解[32],僅應適用于靜止期 IBD 伴活動性 IBS 的患者。

麩質是小麥、黑麥、大麥中的一種蛋白質。無麩質飲食常用于小麥過敏、乳糜瀉和非乳糜瀉麩質敏感性的個體。動物研究表明,攝入麩質可能會促進腸道炎性反應并增加腸道通透性[33]。雖然IBD 與乳糜瀉風險增加有關,一些病例報告IBD患者在無麩質飲食后臨床癥狀有所改善,但最近的一項前瞻性隊列研究表明,麩質攝入量與IBD風險無關[34]。

乳糖不耐受是人體內小腸黏膜刷狀邊界的乳糖酶活性降低,不能將乳糖水解為單糖,從而升高腸道滲透壓和促進微生物發酵,導致腹瀉和腹脹的癥狀。一部分IBD患者認為乳制品會加重癥狀從而遵循無乳糖飲食。雖然有研究表明乳制品中飽和脂肪可能是IBD發病率增加的因素[35],但還需進一步研究乳糖攝入與IBD炎性反應的相關性。無乳糖飲食還可能導致蛋白質攝入不足、鈣和維生素D的缺乏以及營養不良,所以在患者沒有乳糖不耐受的情況下,不推薦無乳糖飲食。

3 小結與展望

飲食在IBD的病因和癥狀中起著重要作用,調整飲食成本低、不良反應小,一些飲食策略可以改善疾病活動度,甚至能誘導和維持臨床緩解。根據國際炎癥性腸病研究組織(IOIBD)的推薦,目前尚無單一飲食推薦給IBD患者,因此醫生與營養學家的飲食建議可能有所不同,具體取決于每個患者的食物不耐受和飲食偏好情況,但指南明確建議在所有的IBD患者中避免加工食品、富含食品添加劑、含有大量飽和脂肪酸以及反式脂肪酸的產品[36]。大多數患者會有意避免一些食物,包括辛辣食物、酒精、乳制品、蔬菜以及碳酸飲料,有可能會導致營養缺乏,因此需要營養師來指導飲食,保證患者攝取足夠的能量和微量營養素。