冠狀動脈分層斑塊的研究進展

于澤寧，陳清杰，楊毅寧，2

斑塊破裂或斑塊侵蝕后繼發血栓形成造成冠狀動脈血流急性中斷是觸發急性缺血事件的主要機制［1］，但在大部分動脈粥樣硬化斑塊進程中，抗栓機制的存在使斑塊破裂或斑塊侵蝕后出現斑塊修復，因此患者并未表現出任何臨床癥狀。冠狀動脈分層斑塊提示斑塊曾發生過亞臨床破裂或侵蝕，其為斑塊不穩定的特征，而反復的斑塊修復可加重冠狀動脈狹窄程度和斑塊負荷［2-3］。光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種分辨率極高（10～20 μm）的腔內影像學成像技術，其可在體觀察血管壁微結構和斑塊組織特征。研究表明，經OCT評估的冠狀動脈分層斑塊特征與病理組織學表現一致［4］。本文主要綜述了冠狀動脈分層斑塊的病理學特征、腔內影像學表現、臨床特征及治療策略，旨在提高臨床醫生對冠狀動脈分層斑塊的認識。

1 冠狀動脈分層斑塊的病理學特征

冠狀動脈分層斑塊是亞臨床斑塊破裂或侵蝕繼發血栓形成并反復修復形成的一種具有分層結構的斑塊，其又被稱為“愈合斑塊”［5］。病理學研究表明，冠狀動脈分層斑塊經天狼星紅染色后表現為由平滑肌細胞增殖、遷移產生的一層或多層疏松膠原纖維構成的動脈粥樣硬化斑塊［2］。斑塊破裂可直接激活血小板，導致血小板黏附、聚集并刺激平滑肌細胞向斑塊處遷移，進而釋放生長因子，進一步促進平滑肌細胞增殖，尤其是轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）可直接促進平滑肌細胞產生細胞外基質，從而促進冠狀動脈分層斑塊形成［4］。斑塊破裂后的修復過程是由Ⅲ型膠原纖維和蛋白多糖覆蓋在破裂的纖維帽上，此后逐漸被Ⅰ型膠原纖維取代并重內皮化，該病變通常存在于具有壞死核心的薄纖維帽斑塊中。斑塊侵蝕后的修復過程由含散在平滑肌細胞和蛋白多糖的致密膠原纖維層參與，且通常含有纖維蛋白和血小板［6］，通常沒有壞死的脂質核心和明顯破裂的纖維帽。

2 冠狀動脈分層斑塊的腔內影像學表現

OCT是一種可在體識別冠狀動脈管壁微結構和斑塊特征的腔內影像學檢查手段，其軸向分辨率高達10～15 μm，具有“光學活檢”之稱［7］。目前有大量研究表明，OCT可在體評價冠狀動脈分層斑塊的結構及特征，且與病理組織學特征高度一致［8-9］。研究表明，冠狀動脈分層斑塊在OCT圖像上表現為靠近管腔表面、具有不同光學密度、與底層組織有明顯分界的具有分層結構的斑塊［10］。因此，當OCT觀察到原有斑塊破裂或斑塊侵蝕表面出現含有新生內膜和殘余血栓的具有分層結構的斑塊時可認為是冠狀動脈分層斑塊［11］。OCT相關研究表明，冠狀動脈分層斑塊常存在于富含脂質斑塊和薄纖維帽粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）處，其存在時微通道、巨噬細胞浸潤發生率升高［12-13］。上述研究進一步說明，冠狀動脈分層斑塊處的脂質負荷及炎癥反應較嚴重，分層斑塊為斑塊的易損特征。

3 冠狀動脈分層斑塊的臨床特征

冠狀動脈分層斑塊的概念最先由MANN和DAVIES［3］在一項缺血性心臟病患者的尸檢報告中提出，其發現伴有重度冠狀動脈狹窄的缺血性心肌病患者相較于伴有輕度冠狀動脈狹窄的缺血性心肌病患者冠狀動脈分層斑塊檢出率更高，并認為冠狀動脈分層斑塊的形成可刺激斑塊體積增長，其是造成冠狀動脈狹窄程度進一步加重的危險因素。近年研究表明，與非冠狀動脈分層斑塊患者相比，冠狀動脈分層斑塊患者有高脂血癥史（44.4%比33.2%，P=0.041）、糖尿病史（35.2%比23.5%，P=0.021）、心肌梗死史（15.7%比6.3%，P=0.009）者占比及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平更高［14］。一項病例對照研究發現，穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者罪犯血管的冠狀動脈分層斑塊檢出率高于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者（75%比51.4%，P=0.001），有心肌梗死史的患者冠狀動脈分層斑塊檢出率高于無心肌梗死史的患者（74.4%比54.5%，P=0.024）；冠狀動脈分層斑塊組患者管腔狹窄率和斑塊負荷高于非冠狀動脈分層斑塊組，病變長度長于非冠狀動脈分層斑塊組［15］。一項納入100例行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者的研究發現，冠狀動脈分層斑塊與冠狀動脈狹窄程度、病變復雜程度呈正比，與支架擴張率、平均支架偏心率指數呈反比，提示冠狀動脈分層斑塊的存在與支架失敗率、血運重建率更高有關［16］。近年研究表明，冠狀動脈分層斑塊常出現于SAP患者中，而SAP可作為冠狀動脈分層斑塊的獨立預測因子［17］，分析其機制可能為：SAP患者抗栓機制的增強抑制了血栓形成，但其存在的殘余血栓又導致了后續斑塊的修復。KURIHARA等［18］進行的2年隨訪研究發現，冠狀動脈分層斑塊與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生相關，罪犯血管處存在冠狀動脈分層斑塊是患者行血運重建的獨立預測因素。USUI等［19］研究發現，在接受PCI的538例SAP患者的726個非罪犯血管（non-culprit lesions，NCLs）中，冠狀動脈分層斑塊檢出率為17.8%，存在冠狀動脈分層斑塊的患者占21.9%；中位隨訪2.2年，65例患者發生NCLs相關MACE；相較于非冠狀動脈分層斑塊患者，冠狀動脈分層斑塊患者NCLs相關MACE發生率更高（33.3%比2.5%，P＜0.01），且冠狀動脈分層斑塊是NCLs相關MACE的獨立危險因素〔HR=3.72，95%CI（1.35，10.30），P=0.01〕。

冠狀動脈分層斑塊具有斑塊不穩定的特征。RUSSO等［17］研究發現，冠狀動脈分層斑塊常出現于脂質斑塊中，且冠狀動脈分層斑塊處鈣化程度較非冠狀動脈分層斑塊處更嚴重（78.2%比63.2%，P=0.035），提示冠狀動脈分層斑塊與病變嚴重程度相關。一項隨機對照試驗納入了77例新發急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）患者，患者分別于PCI后48 h和12個月進行OCT檢查，結果顯示，與未合并冠狀動脈分層斑塊的STEMI患者相比，合并冠狀動脈分層斑塊的STEMI患者管腔狹窄率更高、斑塊體積和壞死核心面積更大，提示冠狀動脈分層斑塊具有易損性特征［20］。VERGALLO等［21］研究發現，冠狀動脈分層斑塊處的TCFA、富含脂質斑塊、點狀鈣化發生率均高于非冠狀動脈分層斑塊處。研究發現，在斑塊破裂后形成冠狀動脈分層斑塊時，巨噬細胞浸潤和微通道的檢出率較高，冠狀動脈分層斑塊處管腔狹窄更嚴重，同時缺血驅動的血管重建率較高［22］。冠狀動脈分層斑塊與巨噬細胞浸潤相關，進一步提示冠狀動脈分層斑塊的出現與斑塊處炎癥反應較嚴重相關［23］。在一項病例對照研究中，35%的ASTEMI患者出現了冠狀動脈分層斑塊，且該研究證實三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）升高是冠狀動脈分層斑塊的獨立危險因素，TMAO預測冠狀動脈分層斑塊的最佳截斷值為2.9 μmol/L；此外，冠狀動脈分層斑塊與年齡增長、低BMI相關，冠狀動脈分層斑塊處TCFA檢出率較非冠狀動脈分層斑塊處更高（42.6%比20.6%，P=0.004），巨噬細胞浸潤更多（70.4%比26.5%，P＜0.001）［24］。一項評估465條狹窄率≥30%的NCLs的研究發現，NCLs處冠狀動脈分層斑塊檢出率較高（28.4%），冠狀動脈分層斑塊常分布于前降支，在冠狀動脈分層斑塊處發現的斑塊長度更長、脂質指數更高，冠狀動脈分層斑塊可加速斑塊進程和增加斑塊不穩定性［25］。由此可見，在冠心病患者中，無論是罪犯血管還是NCLs，斑塊愈合過程并非傾向于穩定，該過程可加快動脈粥樣硬化斑塊進展及導致冠狀動脈狹窄進一步加重，冠狀動脈分層斑塊與斑塊易損性和炎癥反應密切相關。研究表明，冠狀動脈分層斑塊更傾向于不穩定斑塊，其炎癥反應更重，斑塊易損性更高，MACE發生率更高［26］。

4 冠狀動脈分層斑塊的治療策略

4.1 降脂治療 IBIS-4研究［27］發現，強化降脂治療后斑塊處最小纖維帽厚度從（64.9±19.9）μm增加到（87.9±38.1）μm（P=0.008），巨噬細胞線弧度從（9.6 °±12.8 °）下降到（6.4 °±9.6 °）（P＜0.01）；69.2%的TCFA表型轉變為非TCFA表型，斑塊更趨于穩定，提示強化降脂治療能有效降低斑塊易損性、減緩斑塊進展、抑制冠狀動脈分層斑塊形成。

4.2 抗栓治療 冠狀動脈分層斑塊是血栓機化后修復時出現的一種斑塊類型，提示抗栓治療在防止冠狀動脈分層斑塊形成過程中具有重要作用。JIA等［28］研究發現，給予斑塊侵蝕患者抗栓治療后其血栓體積縮小，其中40%的患者無可見血栓，血栓總體體積從3.7 mm3縮小到0.2 mm3，提示抗栓治療可減少缺血事件、斑塊破裂、血栓形成風險，同時也可減少亞臨床斑塊破裂、斑塊侵蝕后的斑塊修復過程，從而降低冠狀動脈分層斑塊形成風險。

4.3 其他 目前研究發現，M2型巨噬細胞在斑塊穩定性和動脈粥樣硬化消退中發揮了一定作用，通過改變遺傳表型或某些介質可調節促炎性M1型巨噬細胞向抗炎性M2型巨噬細胞轉化，使斑塊趨向穩定，從而降低ACS的發病風險［29］。更多研究表明，白介素1β拮抗劑和低劑量秋水仙堿具有抗炎作用，均可降低冠心病患者不良心血管事件發生率［30-31］。

5 小結

目前，雖然冠狀動脈介入技術飛速發展，但仍有不少患者血運重建后發生MACE及進行再次血運重建，可見支架覆蓋率并不完全。因此，及早發現高危斑塊類型并進行干預對改善患者預后極為重要。OCT是一種可識別真正罪犯斑塊類型、斑塊特征的影像學手段，其可在體識別冠狀動脈分層斑塊，并能很好地指導血運重建。無論在罪犯血管處還是非罪犯血管處，冠狀動脈分層斑塊的存在均提示斑塊不穩定，而抗栓治療和降脂治療可穩定斑塊。冠狀動脈分層斑塊作為連接急性心肌梗死與SAP之間的橋梁，在動脈粥樣硬化斑塊進展中扮演著十分重要的角色。冠狀動脈分層斑塊與斑塊進展、斑塊易損性及MACE密切相關，而冠狀動脈分層斑塊與心血管疾病危險因素的關系、如何盡早識別冠狀動脈分層斑塊及冠狀動脈分層斑塊精確的治療策略更有待進一步研究明確。

作者貢獻：于澤寧進行文章的構思與設計、文獻收集/整理以及撰寫論文；于澤寧、陳清杰進行論文修訂；楊毅寧負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。