血管性帕金森綜合征與帕金森病的臨床特征及腦白質(zhì)高信號(hào)差異性研究

陳柏希，王婉儀，詹翠京，高玉元，聶坤，張玉虎，王麗娟

目的 研究血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）與帕金森病（Parkinson’s disease，PD）臨床特征及腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）的差異，為研究VP的發(fā)病機(jī)制提供一定的依據(jù)與思路。

方法 根據(jù)臨床實(shí)際，健康受試者人數(shù)以1∶2的比例匹配，回顧性篩選符合入排標(biāo)準(zhǔn)的VP患者和年齡、性別、受教育程度與其相匹配的PD患者、健康志愿者，健康志愿者作為健康對(duì)照（healthy control，HC）組。收集一般臨床資料及生化指標(biāo)，評(píng)估患者臨床癥狀，采集頭顱MRI參數(shù)并對(duì)3組受試者的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果 本研究納入26例VP患者、26例PD患者及13例HC，與PD組相比，VP組的整體認(rèn)知、精神狀態(tài)更差：HAMA得分（P=0.025）更高，MMSE得分（P=0.001）、MoCA得分（P=0.008）更低；血管危險(xiǎn)因素更多：有高血壓病史（P=0.012）和卒中病史（P＜0.001）的患者比例更高；運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)受損更嚴(yán)重：WMH總分（P＜0.001）、深部白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMH）總分（P=0.001）、腦室旁周圍白質(zhì)高信號(hào)（periventricular hyperintensities，PVH）總分（P=0.002）、運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)PVH評(píng)分[額角帽狀白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P=0.002）、側(cè)腦室?guī)畎踪|(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P=0.018）]、運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)DWMH評(píng)分[額葉深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P<0.001）、頂葉深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P=0.007）]、基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P=0.002）、殼核白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分（P=0.029）更高，上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論 高血壓病史、卒中病史和運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)損傷在VP發(fā)病機(jī)制中可能有重要作用。

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是一種主要由腦小血管損傷引起的帕金森綜合征，常伴有血管危險(xiǎn)因素[1]，曾被稱為動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征和下半身帕金森綜合征[2]。指南指出，VP的臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為對(duì)稱的雙下肢運(yùn)動(dòng)障礙，非運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙[2-3]。目前VP尚缺乏公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床特征尚不明確，診斷上易與帕金森病（Parkinson′s disease，PD）混淆。對(duì)稱的雙下肢運(yùn)動(dòng)障礙、錐體束征和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)血管缺血性改變?yōu)閂P與PD的重要鑒別點(diǎn)[2，4-5]。

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管病變的重要影像學(xué)標(biāo)志，在T2加權(quán)MRI上表現(xiàn)為散在的高信號(hào)，是常見結(jié)構(gòu)神經(jīng)學(xué)影像，其分布能反映腦白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度。在PD和VP患者中，腦白質(zhì)損傷不僅會(huì)導(dǎo)致PD患者運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知障礙[6]，還與VP患者的認(rèn)知障礙和疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]。目前VP的發(fā)病機(jī)制主要為血管損傷[2]，PD的發(fā)病機(jī)制主要為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成[8]，尚不明確不同的發(fā)病機(jī)制是否會(huì)導(dǎo)致兩者WMH分布出現(xiàn)差異，仍需進(jìn)一步的研究。本研究以VP、PD患者及健康受試者為研究對(duì)象，對(duì)3組的臨床資料、生化指標(biāo)及WMH進(jìn)行差異性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)臨床實(shí)際，健康受試者人數(shù)以1∶2的比例匹配，回顧性篩選2019年1—12月就診于南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的VP患者和年齡、性別、受教育程度與其相匹配的PD患者、健康志愿者，健康志愿者作為健康對(duì)照（healthy control，HC）組。

VP納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②符合《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識(shí)》定義的VP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③由2名主治醫(yī)師或以上職稱的神經(jīng)科醫(yī)師獨(dú)立診斷；④一般臨床資料、生化指標(biāo)、神經(jīng)心理認(rèn)知評(píng)估量表及MRI數(shù)據(jù)齊全；⑤患者依從性好，對(duì)本研究內(nèi)容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

PD納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③由2名主治醫(yī)師或以上職稱的神經(jīng)科醫(yī)師獨(dú)立診斷；④一般臨床資料、生化指標(biāo)、神經(jīng)心理認(rèn)知評(píng)估量表及MRI數(shù)據(jù)齊全；⑤患者依從性好，對(duì)本研究內(nèi)容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

VP和PD排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因引起的帕金森綜合征，如多系統(tǒng)萎縮、正常顱內(nèi)壓性腦積水等疾病；②認(rèn)知障礙、語言障礙及MRI檢查禁忌證等導(dǎo)致無法配合檢查；③有頭部外傷和腦部手術(shù)病史（如腦深部核團(tuán)摧毀術(shù)、腦深部電刺激術(shù)）；④有自殺傾向及嚴(yán)重精神分裂等精神病性癥狀；⑤有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。

HC排除標(biāo)準(zhǔn)：①已存在語言功能障礙或構(gòu)音障礙；②有卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；③有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及視聽障礙；④存在精神障礙或焦慮抑郁狀態(tài)；⑤存在MRI檢查禁忌證。

本研究獲得南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：KY-Q-2021-143-01）。所有受試者或其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 根據(jù)患者住院信息收集所有受試者的人口學(xué)資料，包括年齡、性別、文化程度、既往史、病程等，以及實(shí)驗(yàn)室檢查[游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、葉酸、維生素B12、尿酸、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C和糖化血紅蛋白]結(jié)果。

1.2.2 臨床癥狀評(píng)估 由2名神經(jīng)科主治醫(yī)師使用MMSE和MoCA評(píng)估受試者的整體認(rèn)知功能，使用HAMA和HAMD評(píng)估受試者精神狀態(tài)，使用國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（Movement Disorder Society，MDS）修訂的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表的第三部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）和Hoehn-Yahr（H&Y）分期評(píng)估受試者運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度及分期，所有受試者均在關(guān)期進(jìn)行測評(píng)。

1.2.3 影像學(xué)資料采集 所有受試者均使用GE 3.0T（Signal Excite Ⅱ HD）超導(dǎo)型磁共振掃描儀或GE 1.5T（Signal Infinity Twin Speed，Milwaukee WI）超導(dǎo)型磁共振掃描儀進(jìn)行頭顱MRI掃描，并由同一名影像科技師進(jìn)行操作。序列為橫斷面的T1WI和T2WI、矢狀位的T2WI和T2FLAIR序列。

1.2.4 腦白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分 由2名影像學(xué)專家使用Scheltens半定量視覺評(píng)級(jí)量表對(duì)受試者M(jìn)RI顯示的腦室旁周圍白質(zhì)高信號(hào)（periventricular hyperintensities，PVH）、深部白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMH）、基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)和幕下白質(zhì)高信號(hào)這4個(gè)視覺評(píng)分區(qū)域進(jìn)行評(píng)分，分值越高代表腦白質(zhì)損傷越嚴(yán)重[9]。

PVH：包括額葉帽狀白質(zhì)高信號(hào)、枕葉帽狀白質(zhì)高信號(hào)和側(cè)腦室?guī)畎踪|(zhì)高信號(hào)，每個(gè)區(qū)域0～2分，各部位總分范圍0～6分。

DWMH：包括額葉、頂葉、枕葉、顳葉4個(gè)評(píng)分區(qū)域，每個(gè)區(qū)域0～6分，各部位總分范圍0～24分。

基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)：包括尾狀核、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、蒼白球及內(nèi)囊5個(gè)評(píng)分區(qū)域，每個(gè)區(qū)域0～6分，各部位總分范圍0～30分。

幕下白質(zhì)高信號(hào)：包括小腦、中腦、腦橋和延髓4個(gè)評(píng)分區(qū)域，每個(gè)區(qū)域0～6分，各部位總分范圍0～24分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較使用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果，事后兩兩比較使用LSD檢驗(yàn)或Tamhane檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率和頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床特征與生化指標(biāo)比較 共26例VP患者、26例PD患者及13例HC完成臨床癥狀評(píng)估、生化指標(biāo)檢查和MRI檢查，3組受試者的年齡、性別、受教育年限、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、飲酒史、家族史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。與PD組相比，VP組HAMA評(píng)分更高，有高血壓病史、卒中病史、吸煙史者更多，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組病程、UPDRS-Ⅲ、H&Y分期和生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、表2）。與HC組相比，VP組Hcy和FT4水平更高，葉酸、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平更低，HAMA和HAMD評(píng)分更高，MMSE和MoCA評(píng)分更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、表2）。

表1 VP組與PD組、HC組一般臨床資料與臨床癥狀比較Table 1 Comparison of general clinical data and clinical symptoms among VP group,PD group and HC group

2.2 3組不同腦區(qū)白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分比較 與PD組相比，VP組DWMH總分、PVH總分、WMH總分以及額角帽狀白質(zhì)高信號(hào)、側(cè)腦室?guī)畎踪|(zhì)高信號(hào)、額葉深部白質(zhì)高信號(hào)、頂葉深部白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)、殼核白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。與HC組相比，VP組DWMH總分、PVH總分、WMH總分以及額角帽狀白質(zhì)高信號(hào)、枕角帽狀白質(zhì)高信號(hào)、側(cè)腦室?guī)畎踪|(zhì)高信號(hào)、額葉深部白質(zhì)高信號(hào)、頂葉深部白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)、尾狀核白質(zhì)高信號(hào)、殼核白質(zhì)高信號(hào)及腦橋白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。VP組、PD組、HC組3組受試者典型頂葉、額葉白質(zhì)高信號(hào)MRI見圖1，典型側(cè)腦室、基底節(jié)區(qū)白質(zhì)高信號(hào)MRI見圖2。

圖1 3組受試者典型頂葉、額葉白質(zhì)高信號(hào)MRIFigure 1 White matter hyperintensities MRI of typical parietal lobe and frontal lobe of three groups subjects

圖2 3組受試者典型側(cè)腦室、基底節(jié)區(qū)白質(zhì)高信號(hào)MRIFigure 2 White matter hyperintensities MRI of typical lateral ventricle and basal ganglia of three groups subjects

表3 VP組與PD組、HC組不同腦區(qū)白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分比較Table 3 Comparison of white matter hyperintensities in different brain regions of VP group,PD group and HC group 單位：分

3 討論

VP是一種繼發(fā)性帕金森綜合征，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不足，血管危險(xiǎn)因素和白質(zhì)損傷在VP中比在PD中更為常見[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)VP組與PD組血管危險(xiǎn)因素及WMH差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究通過對(duì)比生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)VP組Hcy水平較HC組增高，有研究認(rèn)為Hcy可能是VP的危險(xiǎn)因素，且可能與VP的認(rèn)知功能障礙相關(guān)[12]。Hcy水平過高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，在高血壓、腦血管病及神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展中有重要作用[13-16]。本研究發(fā)現(xiàn)VP組有高血壓病史、卒中病史的患者比例也較HC組和PD組高，而Fitzgerald等[17]通過對(duì)比VP組與PD組的既往史發(fā)現(xiàn)VP組只有高血壓病史比PD組更常見。VP的起病與卒中的密切關(guān)聯(lián)常被認(rèn)為是VP的重要支持標(biāo)準(zhǔn)，較常見的血管危險(xiǎn)因素與原發(fā)疾病還會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知障礙較PD更早出現(xiàn)，本研究中VP組的MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分均較PD組、HC組低，與既往研究一致[18]，其機(jī)制可能是皮質(zhì)-紋狀體通路的破壞或神經(jīng)傳導(dǎo)通路脫髓鞘改變[19]。

血管危險(xiǎn)因素與白質(zhì)損傷關(guān)系密切，高血壓是導(dǎo)致白質(zhì)損傷的重要危險(xiǎn)因素，神經(jīng)血管炎癥可能在其中發(fā)揮重要作用[20]。VP常有廣泛的白質(zhì)損傷[11]，本研究中，VP的DWMH總分、WMH總分、PVH總分、運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)PVH評(píng)分（額角帽狀白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分、側(cè)腦室?guī)畎踪|(zhì)高信號(hào)評(píng)分）、運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)DWMH評(píng)分（額葉深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分、頂葉深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分）、基底節(jié)白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分和殼核白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分均較PD高，與既往研究一致[7，19]。WMH在臨床上與多種疾病相關(guān)，可能反映血管缺血缺氧改變，也可能反映淀粉樣蛋白在血管的沉積[1]。白質(zhì)損傷可能因少突膠質(zhì)細(xì)胞減少導(dǎo)致纖維連接中斷[2]，繼而影響紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙[21-22]。PVH與姿勢控制動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)[23]，其可能破壞發(fā)自皮質(zhì)下多巴胺能和膽堿能的投射纖維導(dǎo)致相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)障礙[22]。PVH和DWMH被認(rèn)為是連續(xù)的病理過程[24]。額葉深部白質(zhì)的損害會(huì)引起皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路的中斷，從而導(dǎo)致步態(tài)、平衡障礙，有研究發(fā)現(xiàn)額葉纖維束可能與VP患者雙下肢運(yùn)動(dòng)障礙密切相關(guān)[4]，額葉DWMH與軸向運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)[25]，額葉神經(jīng)纖維束的損傷可能通過影響非多巴胺能運(yùn)動(dòng)通路或突觸后黑質(zhì)紋狀體通路在軸向運(yùn)動(dòng)損傷中起重要作用[26]。頂葉是感覺-運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的一部分，其中額葉-丘腦-頂葉網(wǎng)絡(luò)參與運(yùn)動(dòng)的控制，其結(jié)構(gòu)損傷會(huì)產(chǎn)生輕偏癱、姿勢異常、肌張力障礙和不自主運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙[27-29]。基底節(jié)的基底節(jié)-丘腦-大腦皮質(zhì)回路參與運(yùn)動(dòng)的發(fā)起，額葉腦橋束、皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)腦橋束等參與運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)，殼核處有感覺運(yùn)動(dòng)纖維連接[30]，其結(jié)構(gòu)損傷會(huì)導(dǎo)致紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙，繼而產(chǎn)生帕金森綜合征癥狀[31]。

4 結(jié)論

盡管VP的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，本研究結(jié)合研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)推測高血壓病史、卒中病史和運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)損傷可能在VP的發(fā)病中起重要作用，不同腦區(qū)受損有不同的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)，為VP發(fā)病機(jī)制的研究和診治提供一定的依據(jù)。本研究缺點(diǎn)在于樣本量較少，且為橫斷面研究，也未根據(jù)VP臨床亞型進(jìn)一步分組，對(duì)疾病進(jìn)展的觀察有限，未來需要收集更多的樣本量，進(jìn)行更詳細(xì)的分組和更長時(shí)間的隨訪來分析其臨床特征與腦白質(zhì)的關(guān)系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。