腦小血管病與頭暈癥狀關系的研究進展

朱小鴛，郝貴生

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是常見的慢性進行性血管疾病，主要為腦內小動脈、毛細血管、微動脈和微靜脈病變所致的一組臨床綜合征[1-2]。該病的神經影像學表現多樣，主要包括近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推測為血管源性腔隙、推測為血管源性腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮[3]。臨床表現主要為頭暈、癡呆、認知功能減退、卒中、情緒障礙、步態障礙等[4]。頭暈是一組非特異性癥狀，包括眩暈、失衡、暈厥前和非特異性頭重腳輕等，在人群中的發生率為36.2%[5-6]。頭暈是多種疾病的表現，其病因診斷復雜，在臨床上許多患者都沒有得到及時、準確的治療。隨著對CSVD研究的深入，多項研究發現頭暈是CSVD常見的癥狀和主訴之一[7]。目前，CSVD與頭暈癥狀之間的關系已受到廣泛關注。

1 頭暈與腦小血管病的關系

頭暈是老年人最常見的癥狀之一，有研究表明，頭暈與WMH密切相關，越來越多的以頭暈為主訴的患者在頭顱MRI檢查時發現存在WMH，且常伴有肥胖、HDL-C水平降低等血管危險因素[8]。Okroglic等[9]在一項關于CSVD臨床癥狀與危險因素的研究中，回顧性納入了223例CSVD患者，在排除了周圍性眩暈及系統性眩暈后，發現有17%的CSVD患者存在眩暈癥狀，且存在眩暈癥狀的患者頭顱MRI表現以額葉及基底節區的WMH和腔隙最常見。有研究在納入的170例成年受試者中發現存在頭暈癥狀患者腦白質損傷的發生率為35%[8]。趙弘軼等[10]的研究也發現WMH與頭暈存在一定的相關性，在其研究納入的120例老年腦白質病變患者中，44.17%的患者存在頭暈主訴。Ahmad等[8]的回顧性研究納入了122例頭暈患者，行頭顱MRI檢查后按照Fazekas評分評估CSVD病變嚴重程度，并將患者分為明確病因的頭暈（良性位置性眩暈、前庭神經炎、體位性低血壓、小腦性共濟失調）和不明病因的頭暈。結果顯示，明確病因的頭暈患者多存在輕中度CSVD，而不明病因的頭暈患者多存在重度CSVD。

視覺性眩暈指患者在移動視覺刺激或復雜視覺環境中出現頭暈、失衡的現象，主要是由于感覺（前庭）功能障礙造成對視覺的過度依賴或誤判，在感官系統發生沖突時依靠其視覺系統來維持空間定位，從而產生對環境中物體運動的不恰當反應[11]。國外一項對癥狀持續時間超過3個月的視覺眩暈患者及無視覺眩暈患者進行的對照研究通過頭顱MRI檢查和情境特征問卷對視覺眩暈癥狀進行評分，結果顯示，納入的24例視覺眩暈患者中，50%的患者頭顱MRI結果異常；27例無視覺眩暈的患者中，33%的患者頭顱MRI結果異常；存在視覺眩暈的患者比無視覺眩暈的患者有更多的非特異性腦白質改變，這表明多發性WMH與視覺眩暈存在一定的聯系，且多發性WMH可能會導致視覺眩暈癥狀的產生[12]。

頭暈癥狀與CSVD病變的嚴重程度也存在一定的關系。Calic等[13]的回顧性分析納入了108例急性小腦梗死患者的臨床和影像學資料，數據分析發現，發病3個月后梗死灶長徑＞2 cm的小腦梗死患者中，中重度幕上WMH與頭暈癥狀顯著相關。意大利的一項研究中，研究者納入了60例影像學表現為小血管性白質病變（small vessel white matter disease，SVD）和頭暈的患者，根據Fazekas量表將所有患者分為輕度SVD組和重度SVD組，結果發現重度SVD組中82.8%的患者存在不明原因頭暈癥狀，而輕度SVD組中這一比例僅為48.4%[14]。隨后，我國研究者也證實了該觀點，研究者納入120例腦白質病變患者，通過頭顱MRI檢查并利用4個分級量表評定患者腦白質病變的嚴重程度，發現頭暈癥狀在重度腦白質損傷患者中更為高發[9]。綜上所述，CSVD不僅與頭暈癥狀密切相關，且CSVD病變的嚴重程度與頭暈癥狀也存在一定的關系。

頭暈癥狀與遺傳性CSVD亦存在著明顯的相關性。日本研究者報道了1例以頭暈和眩暈為主訴入院的39歲女性患者。該患者被診斷患有Notch3基因突變的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其家族中臨床診斷為CADASIL的患者同樣出現了頭暈癥狀[15]。我國研究者回顧性收集和分析了52例CADASIL患者的臨床特征，發現約25%的患者出現了頭暈癥狀[16]。王倩等[17]的研究也發現，在他們納入的16例CADASIL患者中，46.7%存在頭暈癥狀。法布里病（Fabry disease，FD）屬于Ⅲ型遺傳性小血管病，是一種X連鎖的遺傳性溶酶體貯積疾病，患者通常存在前庭耳蝸癥狀，如高頻聽力損失、耳鳴和眩暈[18]。一項納入了14例男性和23例女性FD患者的回顧性研究發現，56%的患者存在前庭功能障礙并有頭暈癥狀[19]。以上證據證明，遺傳性CSVD雖然與臨床上常見的CSVD病因不同，但也可引發頭暈癥狀。

2 腦小血管病所致頭暈的可能機制

2.1 降低腦內中樞神經系統連接水平CSVD可以通過廣泛白質束的網絡效應來損害其功能，從而導致頭暈癥狀的發生[20]。Kaski等[21]的研究發現，與年齡相關的SVD可以導致皮質前庭中樞、額部步態中樞與基底節之間的連接斷開，以及預期的運動行為和感覺再傳入之間的連接斷開，這些皮質下白質束神經元感覺信號的延遲或中斷可能使跨多種感官的信息綜合能力異常，導致老年SVD患者平衡感知的改變，從而產生頭暈癥狀。

Kaski等研究者[21]還提出了一個概念模型，即SVD可導致中樞神經系統斷開，從而使老年患者產生頭暈癥狀，并初步利用定量腦電圖數據來支持這個假設。研究者基于腦電圖的圖形理論測量，發現頭暈患者在基線（坐位）時的連通性發生了改變。進一步對健康對照和頭暈患者進行閉眼坐位10 min的腦電圖檢查，結果顯示，與健康對照相比，頭暈患者2個結點之間的聚集程度較低，進一步支持了斷開連接假說。

當大腦被認為是一個節點（如皮質區域）和邊緣（結構、功能或有效連接）組成的網絡時，各個節點的相互連接形式是非隨機的，具有非隨機拓撲結構的特點，并表現出“小世界”的特征，即具有獨特的高度聚集能力和短的特征路徑長度的組合。CSVD導致的連接斷開可通過減少聚集和增加路徑長度的方式使拓撲結構變得更加隨機。任何導致連通性降低的病變，都可能會降低經皮質通路內的信號識別能力，從而導致空間方向的改變和持續的不穩定癥狀。皮質-皮質下和皮質-皮質連接斷開所引起的前庭和姿勢處理及整合中樞障礙，以及實際和感知的空間定向不匹配可能是導致老年人頭暈發生的主要原因。

2.2 腦血流動力學失衡 CSVD引起的腦白質內血流動力學變化和直立性低血壓被認為是不明原因頭暈的可能機制之一[21]。CSVD可導致腦血管反應性降低、靜脈搏動性升高和枕骨大孔處腦脊液分泌量降低等血流動力學變化[22]。有研究表明，腦白質損傷較重個體的動態腦自動調節效果較差，WMH體積較大個體的腦血管順應性較低[23]。以上研究提示，腦血流動力學受損與腦白質結構完整性喪失存在密切關系。

腦小血管多為終末血管且吻合支較少，這種特性會導致其所供血區域極易出現低灌注和缺血性損傷。在腦血流動力學受損的情況下，直立性低血壓患者腦灌注能力下降時會出現直立性頭暈[24]。直立性低血壓是指站立后3 min內收縮壓下降>20 mmHg或舒張壓下降>10 mmHg[25]，通常會導致體位性頭暈或眩暈，在老年人中較常見，70歲以上患者有30%受其影響[26]。臨床經驗提示，SVD患者在血壓輕度下降時就存在體位性眩暈的癥狀，其可能機制是CSVD介導的局部氧化應激過程損傷腦血管系統，導致血管內皮功能障礙，以及氧自由基促進腦組織神經退行性改變，導致腦自動調節能力下降。微血管內皮功能障礙反過來可破壞大腦的自我調節。在健康狀態下，血壓下降時，大腦的自我調節能維持充足穩定的腦血流量。上述病理過程可導致腦內直立性低血壓和低灌注，表現為體位性頭暈和失衡[21]。

2.3 中樞神經系統神經炎癥反應 中樞神經系統炎癥反應是CSVD的可能機制之一。炎癥反應可激活單核/巨噬細胞所分泌的新蝶呤、CRP、IL-6等炎性因子，從而造成血腦屏障受損[27]。血腦屏障損傷會導致血管周圍水腫和神經毒性損害，使神經纖維密度降低、脫髓鞘病變、少突膠質細胞軸突損傷、星形膠質細胞增生以及小神經膠質細胞激活，從而導致WMH等CSVD表現[28]。炎癥反應同時會激活CSVD患者腦白質內的小膠質細胞，促炎因子表達增加也會造成血腦屏障的破壞。上述病變會干擾中樞運動信號的處理，從而導致姿勢反應能力受損，使患者更易產生失平衡感，出現頭暈癥狀[29]。另外，當基底節區大量血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）時，部分患者會出現步態異常的癥狀[30]。PVS被認為是腦內類淋巴系統的重要組成部分，具有引流腦內組織液、參與腦內代謝產物的清除和腦內免疫反應的功能[31]。血腦屏障破壞、腦內組織液引流障礙、炎性反應及腦萎縮均可能導致EPVS[32]，在上述情況下，水溶性黏多糖聚積于PVS引起炎癥細胞的浸潤，隨后使血腦屏障破壞和白細胞進入中樞神經系統實質，從而導致神經系統變性及腦血管病變，造成TIA和姿勢反應損傷，這可能會導致頭暈癥狀的發生[33]。

2.4 平衡、姿勢控制障礙 CSVD在老年人中十分常見，與步態和平衡能力受損有關，額葉白質的完整性降低與血管危險因素增加、額葉深部WMH增高、大型雙半球白質網絡結構連通性差、執行能力差及平衡能力下降有關[34]。Ibitoye等[35]的研究發現，頭暈（應用眩暈殘障程度評定量表和眩暈癥狀評定量表評定）和平衡（應用簡易軀體能力測試、計時起立行走測試、精確串聯步和后推步測量）之間的相關系數為0.603，提示頭暈與患者平衡能力較差有關。最近的一項研究在頭暈患者和健康對照人群中利用神經生理學方法，在安靜、平靜、具有挑戰性（閉眼）的直立姿勢下，探索平衡皮質控制的影響，結果發現，即使是在無頭暈癥狀的老年人中，CSVD對姿勢平衡控制的皮質姿勢需求也有一定程度的影響，在頭暈患者中存在更高的皮質姿勢控制需求，提示皮質姿勢控制缺陷可能是CSVD導致頭暈癥狀發生的原因[36]。CSVD可導致前庭、平衡或空間定位網絡的微觀結構改變和功能重塑，使患者產生姿勢、步態的異常以及對平衡的控制能力下降，引起和加重相關的主觀不適感受，從而產生頭暈癥狀[37]。

2.5 動脈粥樣硬化 小動脈硬化型SVD是老年人最常見的小血管病變類型[38]。動脈粥樣硬化一般被認為是心腦血管疾病發生的獨立危險因子，且顱內動脈粥樣硬化性狹窄與WMH嚴重程度獨立相關[39]。腦小血管動脈粥樣硬化的特征是中膜平滑肌細胞缺失、內部彈性層變形、成纖維細胞增生、纖維透明質和膠原沉積、血管壁增厚和管腔狹窄[40]。動脈粥樣硬化時會導致基底動脈延長、增粗和扭曲，從而產生后循環缺血性眩暈，同時還可通過壓迫聽神經對后循環缺血造成雙重影響，從而引發頭暈癥狀[41]。此外，擴張的血管內血流流速減慢更容易形成附壁微血栓，血栓脫落時可造成遠端微血管的堵塞。擴張、增長、扭曲的基底動脈壓迫小動脈、深穿支造成小血管血流不暢也可加重頭暈癥狀[42]。

2.6 前庭功能受損 前庭功能減退也在CSVD相關性頭暈癥狀中發揮著一定的作用。首先，額葉、前額葉與前庭神經核有豐富的神經投射，腦白質病變會影響這些部位的高級前庭皮質功能，使前庭功能受損，從而導致感覺、運動障礙以及頭暈[7]。其次，老年CSVD患者前庭神經核、前庭神經節及神經纖維數量明顯減少，使得前庭功能受損，這也可能是老年患者CSVD導致頭暈癥狀產生的原因[43]。另外，由于顳頂葉、上縱束等部位的白質纖維與前庭眼反射等前庭反應相關，CSVD會導致上述部位腦組織結構的改變，損傷大腦前庭路徑的解剖聯系，影響前庭的相關功能，從而造成頭暈、眩暈等癥狀[43]。一項關于頭暈與腦白質病變的研究發現，腦白質病變患者眼震電圖中掃視振蕩的發生率增高[44]，也有研究者發現，存在失衡癥狀的腦白質病變患者前庭眼球震顫的固視抑制率下降[45]，這些結果支持CSVD可能影響前庭神經功能的觀點。

CSVD可能通過降低腦內中樞神經系統連接水平、腦血流動力學失衡、中樞神經系統神經炎癥反應和炎性浸潤、平衡及姿勢控制障礙、動脈粥樣硬化及損傷前庭功能等機制來導致頭暈癥狀的發生。頭暈的診斷較為復雜，尤其對于以頭暈為主訴的老年人群，如懷疑存在CSVD相關性頭暈，應及時行頭顱MRI等影像學檢查輔助診斷，尋求有效的方法來緩解頭暈癥狀，同時通過綜合治療改善患者癥狀和長期預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。