椎動脈支架術后Miller-Fisher綜合征疊加Bickerstaff腦干腦炎1例

姜季委，李子孝，3，董可輝，濮月華，徐俊，龔浠平

1 病例介紹

患者男性，64歲，以“突發言語不清、四肢無力、睡眠增多8天”為主訴于2022年8月18日收入首都醫科大學附屬北京天壇醫院血管神經病學科。患者入院8天前突發言語不清，伴飲水嗆咳及吞咽困難，但可理解他人言語，伴右側口角流涎，四肢無力、走路不穩，睡眠較前明顯增多，家屬訴每日可睡20余小時，癥狀進行性加重。發病后飲食差、排尿困難、便秘。遂來我院就診。

既往史：6月18日患者因暈厥于外院發現左側椎動脈起始處重度狹窄，行左側椎動脈支架（1枚）置入術，術后狀態良好，未再出現頭暈、暈厥，于6月30日出院，給予拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）聯合抗血小板，阿托伐他汀40 mg調血脂穩定斑塊等治療。既往高血壓病史10年，血壓最高達190/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未規律口服降壓藥物；糖尿病病史10年，服用阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日），未規律監測血糖；陳舊性腦梗死（左側枕葉）2年，遺留雙眼向右同向性偏盲。否認吸煙、酗酒史，否認毒物接觸史、藥物濫用史。否認發病前2周內腹瀉、嘔吐、發熱等感染病史。

入院體格檢查：血壓171/87 mmHg，心率85次/min、律齊。神經科查體：嗜睡，呼之可睜眼、正確回答問題，輕度構音障礙。雙瞳孔等大正圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼向右同向性偏盲，左眼瞼下垂，右眼內收、外展受限，雙眼水平眼震。左側額紋淺，閉目稍有力，雙側鼻唇溝淺，咽反射消失，伸舌困難。四肢肌力4級，肌張力正常，雙側指鼻、輪替、跟-膝-脛試驗欠穩準。雙側深、淺感覺未見明顯減退，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射消失，雙側Babinski征陰性。NIHSS評分7分（意識1分+凝視1分+視野1分+面癱1分+共濟2分+構音1分）。

輔助檢查（2022-08-19）：血清鈉離子127.7 mmol/L、氯離子92.8 mmol/L、葡萄糖7.18 mmol/L，余血常規、CRP、腫瘤標志物、甲狀腺功能、肝功能、腎功能、血脂、B型鈉尿肽等均未見明顯異常。顱腦MRI（2022-08-20）：左枕葉軟化灶，腦內多發白質病變，未見急性梗死灶（圖1A～D）；顱腦CTA（2022-08-21）：基底動脈末端、左側大腦后動脈、右側大腦后P2段管腔狹窄、左側大腦后動脈遠端閉塞（圖1E）；弓上CTA：左側椎動脈起始處支架術后，右側椎動脈起始處管腔明顯狹窄（圖1F）；CTP：腦干區灌注減低，但較周圍區域未見明顯低灌注（圖1G～H）；頸部血管超聲：雙側椎動脈起始處未見明顯斑塊形成，管腔內血流通暢。

圖1 顱腦影像學檢查Figure 1 Brain imaging examination

初步診斷：椎動脈支架術后支架內血栓或再狹窄？

治療經過：給予拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）聯合抗血小板，阿托伐他汀（40 mg 1次/晚）調血脂穩定斑塊，苯磺酸氨氯地平（5 mg 1次/日）控制血壓，阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日）控制血糖，口服+靜脈補鈉等治療。

入院5天后（2022-08-23）復查血清離子：鈉離子120.3 mmol/L、氯離子91.5 mmol/L。入院第7天（2022-08-25）完善腰椎穿刺，腦脊液常規：無色透明，壓力200 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa），Pandy試驗陰性，細胞總數1/μL，白細胞1/μL。腦脊液生化：蛋白質119.37 mg/dL（15～45 mg/dL），提示蛋白-細胞分離。腦脊液培養5天未見細菌生長。腦脊液細胞因子：IL-6 4.11 pg/mL、IL-8 96.70 pg/mL，提示存在免疫炎癥反應。腦脊液感染病毒抗體：巨細胞病毒抗體IgG陽性，EB病毒抗體衣殼抗原IgG陽性，提示既往感染可能。抗神經節苷脂譜抗體（腦脊液）：抗GQ1b抗體（anti-GQ1b IgG antibody,GQ1b-IgG）（+）、抗GT1a抗體（anti-GT1a IgG antibody,GT1a-IgG）（+）；抗神經節苷脂譜抗體（血清）：GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+）、CD3-IgM（+）（圖2）。肌電圖：雙側正中神經潛伏期延長、傳導速度下降，雙側脛神經F波潛伏期延長、H反射未引出，雙側面神經波幅下降，潛伏期延長，瞬目反射差，提示多組周圍神經髓鞘及軸索損傷。

圖2 抗神經節苷脂譜抗體檢測（間接免疫熒光法）Figure 2 Anti-ganglioside spectrum antibody detection (indirect immunofluorescence)

綜合患者病史特點：亞急性起病，主要表現為對稱性四肢無力、眼外肌麻痹、雙下肢腱反射消失，腦脊液出現蛋白-細胞分離現象，肌電圖檢查結果呈神經源性損害，病程在2周時到達高峰。考慮診斷為Miller-Fisher綜合征。同時，患者存在嗜睡等意識障礙表現，腦脊液和血清學抗神經節苷脂譜提示GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+），故最終診斷考慮為Miller-Fisher綜合征疊加Bickerstaff腦干腦炎。

更改治療方案（2022-08-26）：給予人免疫球蛋白（0.4 mL/kg 1次/日，靜脈滴注）5天。治療2天后（2022-08-27）精神狀態、四肢無力較前明顯好轉；復查離子：鈉離子129.6 mmol/L、氯離子99.7 mmol/L。治療5天后（2022-08-30），病情較前明顯好轉，無嗜睡，言語較入院時清楚，可攙扶行走；復查離子：鈉離子133.8 mmol/L、氯離子98.9 mmol/L。入院第15天（2022-09-02），患者病情較前明顯好轉，遂出院。囑其出院后繼續拜阿司匹林（100 mg 1次/日）、氯吡格雷（75 mg 1次/日）聯合抗血小板，阿托伐他汀（40 mg 1次/晚）調血脂穩定斑塊，苯磺酸氨氯地平（5 mg 1次/日）控制血壓，阿卡波糖（50 mg 3次/日，餐中嚼服）、西格列汀（100 mg 1次/日）控制血糖，甲鈷胺（0.5 mg 3次/日）、維生素B1（10 mg 3次/日）營養神經。

隨訪：出院1個月后（2022-10-01）電話隨訪，患者病情明顯好轉，意識清，可自行行走、進食。

2 討論

由于解剖結構、血流動力學以及術后動脈內膜損傷后修復過程中的穩態失衡等原因，椎動脈起始處血管內治療后支架內再狹窄的發生率較高，明顯增加腦梗死復發風險。既往研究表明，癥狀性椎動脈狹窄≥50%的患者術后6個月椎動脈開口再狹窄發生率高達67%[1]；2011年，一項納入23項研究（712例椎動脈起始處狹窄血管內治療患者）的系統綜述表明，術后30天卒中/TIA發生率及病死率為2.8%，再狹窄率為20.8%[2]。我國臨床數據顯示，椎動脈開口處支架術后6個月支架內再狹窄發生率高達36.4%[3]。鑒于上述研究證據，本例患者椎動脈支架術后1月余突發言語不清、四肢無力、睡眠增多，首先考慮是否存在支架內再狹窄所致后循環腦梗死或低灌注。然而，本患者顱內血管超聲和血管成像均未見椎動脈支架術后狹窄的明確證據，顱腦磁共振亦未見新發腦梗死，腦干血流灌注較周圍皮質灌注未見明顯下降；這些臨床證據并不支持支架內再狹窄的診斷。相應的，本例患者雖無明確前驅感染史，但存在手術史，術后亞急性起病，進行性加重，出現明顯左眼瞼下垂、右眼內收與外展，肢體共濟失調，腱反射消失，四肢肌力減退，延髓部肌肉和面部肌肉無力等癥狀，且在2周時達高峰；發病2周后腦脊液出現蛋白-細胞分離現象；電生理檢查提示面神經、正中神經、脛神經等多組周圍神經軸索和髓鞘損傷；符合《中國吉蘭－巴雷綜合征診治指南2019》中MFS的診斷標準[4]。然而，MFS作為GBS的特殊亞型，并不會累及中樞神經系統，但本例患者睡眠較前明顯增多，查體嗜睡，提示中樞神經系統受損，故并不能完全用MFS解釋。腦脊液和血清學抗神經節苷脂譜提示GQ1b-IgG（+）、GT1a-IgG（+），結合眼肌麻痹、共濟失調、肢體無力、意識障礙等臨床表現，符合BBE的診斷標準[5]。同時，本例患者存在明顯的周圍神經改變、腱反射消失、蛋白-細胞分離等GBS的特征性表現，故不能完全由BBE解釋。因此，本例患者診斷為MFSBBE疊加綜合征。

MFS是以眼肌麻痹、共濟失調和雙下肢腱反射消失為三大主征的特殊類型GBS，臨床較為罕見[6]。BBE是一種十分罕見的，以急性發作眼外肌麻痹、共濟失調和意識障礙為主要表現的自身免疫性腦炎；有學者認為是MFS的中樞變異亞型[7]。從臨床特點來看，MFS、BBE和GBS具有高度相似性，多存在前驅感染史、手術史，急性起病，表現為四肢肌肉和咽喉部肌肉無力、多組周圍神經受累等；但又各有特征：如GBS的蛋白-細胞分離，MFS的雙下肢腱反射消失、共濟失調，BBE的意識障礙等。由此，國外可見個案報道MFS-BBE[8]、MFS-GBS[9]、BBE-GBS[10]，以及MFS-BBE-GBS[11]疊加綜合征，臨床特點也表現為上述癥狀各種排列組合。這些使得該病臨床癥狀多樣、不十分特異，容易誤診、漏診。基于上述研究證據，有報道將MFS、BBE和GBS視為同一連續疾病譜不同階段的臨床亞型[12]。相應的，GQ1b抗體的發現和疾病對免疫球蛋白的良好反應更提示上述三種疾病亞型的共同病理生理學基礎和免疫機制，有學者將這一連續疾病譜稱為GQ1b抗體綜合征[13]，有效深化了傳統意義上對GBS的理解，也將這一概念做了外延。本例患者雖無明確的前驅感染史，但手術后1月余突發嗜睡、四肢無力、雙側周圍性面神經癱、眼外肌麻痹、共濟失調、雙下肢腱反射消失，肌電圖提示周圍神經脫髓鞘改變，GQ1b抗體陽性，符合MFS和BBE的疊加表現，亦可稱GQ1b抗體綜合征。

研究表明，人顱神經和脊神經根提取的神經節苷脂組分分析結果表明，動眼神經、滑車神經和外展神經的GQ1b含量明顯高于其他顱神經和周圍神經[14]。免疫組織化學研究顯示，抗原聚集在支配眼肌的顱神經髓鞘和背根神經節中的大神經元亞群中[15]。各種原因如空腸梭菌感染、創傷、手術等，能夠觸發GQ1b-IgG抗體產生，與這些區域的抗原結合；這也解釋了MFS和BBE患者常見眼肌麻痹和共濟失調的潛在發病機制。此外，有研究表明，GQ1b抗體和GT1a抗體是GBS相關疾病（經典GBS、MFS、BBE等）中最常見的抗糖脂抗體[16]；眼肌麻痹和嗜睡與GQ1b和GT1a抗體顯著相關[17]，與本例患者臨床表現和腦脊液結果相一致。

綜上所述，本病例強調了MFS、BBE和GBS可能是同一疾病的不同亞型，GQ1b和GT1a抗體揭示了這些疾病亞型的共同病理生理機制。提示醫師，在臨床上遇到MFS、BBE和GBS疊加、交叉的臨床表現，即周圍和中樞神經系統同時受累的患者時，要考慮到GQ1b抗體綜合征可能，盡快給予免疫球蛋白治療以改善患者預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。