影像組學(xué)在急性缺血性卒中中的應(yīng)用進(jìn)展

范萍，岳奎濤，李愛媛，趙喆，謝海，吳春艷（*第一作者）

卒中已經(jīng)成為影響我國傷殘調(diào)整生命年的首要原因，給我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大負(fù)擔(dān)，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型[1]。AIS的早期診斷和治療與患者預(yù)后密切相關(guān)。目前，頭顱CT和MRI是診斷AIS最常用的輔助檢查方法，然而，其診斷準(zhǔn)確性很大程度上受到醫(yī)師的個人經(jīng)驗(yàn)影響，且在判斷AIS亞型及預(yù)測AIS預(yù)后中，傳統(tǒng)的CT和MRI存在一定局限性。因此，需要尋找一種客觀、可靠的影像學(xué)方法來診斷AIS、識別不同亞型并預(yù)測預(yù)后，進(jìn)而為臨床決策提供支持。影像組學(xué)是定量成像中的一個新興領(lǐng)域，可客觀和定量地判讀AIS的影像學(xué)特點(diǎn)[2-3]。影像組學(xué)的出現(xiàn)與應(yīng)用，使得疾病的診斷與鑒別診斷可以避免影像醫(yī)師的主觀影響，且使得疾病的診斷結(jié)果更加可靠。近年來，隨著影像組學(xué)的快速發(fā)展，在AIS的診斷、預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用也越來越廣泛。本文介紹影像組學(xué)的一般原理和典型的工作流程，及其在AIS領(lǐng)域的應(yīng)用、局限性和前景。

1 影像組學(xué)工作流程

與傳統(tǒng)影像學(xué)不同，影像組學(xué)是一種利用機(jī)器提取影像特征來客觀和定量地描述病變的新技術(shù)。其主要工作流程如下：①圖像采集工作；②感興趣區(qū)（region of interest，ROI）和感興趣體積（volume of interest，VOI）的分割；③高通量影像組學(xué)特征提取；④統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和預(yù)測模型建立（圖1）。影像組學(xué)作為一種高通量數(shù)據(jù)分析方法，對采集數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、特征提取算法的可重復(fù)性以及模型預(yù)測的準(zhǔn)確性都提出了較高的要求，因此其工作流程中的每一步都至關(guān)重要。

圖1 影像組學(xué)流程圖Figure 1 Flow chart of radiomics

1.1 圖像采集 圖像采集是至關(guān)重要的一步[4-6]。研究人員期望獲取高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)。然而，由于影像組學(xué)研究多為回顧性，因此所獲得的數(shù)據(jù)會因?yàn)椴煌某上窦夹g(shù)而存在較大差異，表現(xiàn)為圖像信號和圖像紋理之間的差異[7]。獲取的成像數(shù)據(jù)差異較大時，可能會引入非AIS病理特征引起的信號變化，從而導(dǎo)致影像組學(xué)模型的靈敏度和特異度無法達(dá)到預(yù)期。此外，還需要獲取大量圖像以滿足影像組學(xué)圖像分析的需要。

1.2 急性缺血性卒中感興趣區(qū)和感興趣體積的分割 ROI和VOI的分割即勾勒醫(yī)學(xué)圖像中的病變面積和體積[4-5]。ROI和VOI的分割是否可靠，與所提取的影像組學(xué)特征組成的影像組學(xué)模型能否發(fā)揮穩(wěn)定預(yù)測效果密切相關(guān)。因此，分割必須是可重復(fù)的和可靠的。對于醫(yī)師來說，手動分割ROI和VOI費(fèi)時費(fèi)力，且結(jié)果受觀察者主觀性影響，不適合大規(guī)模隊(duì)列研究，因此，在大規(guī)模隊(duì)列研究中往往采用自動圖像分離。影像組學(xué)可以避免觀察者間和觀察者內(nèi)部的異質(zhì)性，結(jié)果更可靠，且省時省力[8]。需要注意的是，對圖像進(jìn)行預(yù)處理是在特征提取之前的關(guān)鍵步驟，通過預(yù)處理可以減少不同掃描方式差異導(dǎo)致的結(jié)果誤差。

1.3 高通量影像組學(xué)特征提取和篩選 影像組學(xué)的核心步驟之一是使用相應(yīng)的數(shù)學(xué)算法從醫(yī)學(xué)圖像中提取高通量影像組學(xué)特征[2]。這一過程需要使用經(jīng)過充分驗(yàn)證的軟件（如PyRadiomics）來提取影像組學(xué)特征，以保證提取特征的可靠性[9]。影像組學(xué)特征包括形狀特征、一階特征和二階特征等。形狀特征用以表示ROI的幾何形態(tài)，如梗死灶體積、長軸比、表面積/體積比等；一階特征為體素值的分布，是數(shù)值上的概念，如體素強(qiáng)度的均值、中值、標(biāo)準(zhǔn)差和峰值；二階特征又稱紋理特征，表現(xiàn)空間內(nèi)的體素分布情況，是梗死灶內(nèi)部異質(zhì)性的體現(xiàn)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和預(yù)測模型建立 高通量影像組學(xué)特征提取獲得海量的影像組學(xué)特征，可能會造成模型的過度擬合。為避免這種情況發(fā)生，需要通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行特征降維。研究人員通常采用機(jī)器學(xué)習(xí)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工作，過去的研究已經(jīng)證實(shí)了機(jī)器學(xué)習(xí)是一種功能強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具，可用于影像組學(xué)特征的提取和篩選。機(jī)器學(xué)習(xí)常見算法包括決策樹、隨機(jī)森林、邏輯回歸、貝葉斯模型、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）以及最近備受關(guān)注的深度學(xué)習(xí)[11-12]。機(jī)器學(xué)習(xí)已廣泛用于開發(fā)各種AIS預(yù)測模型。

2 影像組學(xué)在急性缺血性卒中中的應(yīng)用

近年來，影像組學(xué)在AIS中的應(yīng)用主要側(cè)重于影像組學(xué)對AIS及其亞型的診斷，以及指導(dǎo)AIS臨床治療決策和預(yù)測AIS預(yù)后等方面。

2.1 急性缺血性卒中及其亞型的診斷 AIS的治療及預(yù)后具有極強(qiáng)的時間依賴性，影像組學(xué)通過識別和量化缺血核心、缺血半暗帶、動脈閉塞部位和側(cè)支血流等，可有效縮短AIS的診斷時間、提高患者預(yù)后[13]。Stib等[14]通過提取三時相腦CTA影像組學(xué)特征建立臨床模型，在自動診斷大動脈閉塞上顯示出良好的檢測效能（AUC為89%，靈敏度為100%，特異度為77%）。Takahashi等[15]基于影像組學(xué)開發(fā)了一種基于CT平掃檢測大腦中動脈供血區(qū)梗死患者點(diǎn)征的自動化方法，最大靈敏度高達(dá)97.5%。Ortiz-Ramón等[16]從MRI圖像和訓(xùn)練的SVM分類器中提取紋理特征，可識別AIS病變，AUC準(zhǔn)確度在0.70～0.83。

目前確診AIS的影像學(xué)技術(shù)（如CT、MRI、DSA、TCD等）已較為成熟，基于精準(zhǔn)醫(yī)療的要求，如何在無創(chuàng)的前提下識別AIS亞型在現(xiàn)階段顯得更重要。近期有研究證實(shí)，基于影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法在區(qū)分不同AIS亞型方面具有良好的性能。目前基于影像組學(xué)的AIS亞型研究多基于MRI圖像，如Wu等[17]利用深度學(xué)習(xí)方法，基于MRI DWI序列，自動分割A(yù)IS患者的病變體積，并將其用于AIS亞型的分類，但其缺乏關(guān)于AIS分型的基因分析支持。此外，相較于CT，MRI存在檢查耗時長、禁忌證多的缺點(diǎn)，且AIS患者發(fā)病急、治療受時間窗嚴(yán)格限制，故基于CT的影像組學(xué)方法在判斷AIS亞型中更具優(yōu)勢。在最近的研究中，Chen等[18]通過對AIS患者CTA圖像的深度挖掘，構(gòu)建了穩(wěn)定有效的AIS亞型分型模型，該模型將卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的深度學(xué)習(xí)特征與傳統(tǒng)的影像組學(xué)特征相結(jié)合，從而定量評價栓子特征，實(shí)現(xiàn)了對AIS患者的亞型分類，其最佳亞型分型模型的AUC值和準(zhǔn)確度分別為0.9018和0.8929。

構(gòu)建AIS亞型識別模型，可以對不同AIS亞型進(jìn)行早期診斷和準(zhǔn)確分型，從而為臨床提供合理、有針對性的治療方案和預(yù)后判斷方法，可提高不同亞型患者的治療效果，并有效改善患者預(yù)后，具有重要的臨床意義。

2.2 指導(dǎo)急性缺血性卒中臨床治療決策AIS的治療策略受多方面影響，如患者的人口學(xué)特征、癥狀特點(diǎn)、梗死灶的位置及大小等，臨床醫(yī)師需要綜合考慮多方面因素來進(jìn)行臨床決策，這很大程度上依賴醫(yī)師的個人經(jīng)驗(yàn)。有研究顯示，影像組學(xué)可幫助早期預(yù)測卒中相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而指導(dǎo)臨床制訂治療計(jì)劃、進(jìn)行療效檢測以及避免因不恰當(dāng)?shù)闹委煼绞浇o患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

無論采用靜脈溶栓治療（intravenous thrombolysis，IVT）還是機(jī)械血栓切除術(shù)治療，出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）和惡性腦水腫均是AIS患者治療過程中的嚴(yán)重并發(fā)癥[19]。近期研究顯示，與臨床特征融合的影像組學(xué)模型在HT風(fēng)險預(yù)測方面顯示出極大的優(yōu)勢。如Ren[20]等通過使用從CT平掃圖像和臨床特征中提取的影像組學(xué)指標(biāo)，建立了一個可以預(yù)測發(fā)展性HT的臨床—影像組學(xué)模型，可有效預(yù)測接受IVT治療患者發(fā)生HT的風(fēng)險，其AUC可達(dá)0.950，預(yù)測性能高于單一的臨床組學(xué)模型或影像組學(xué)模型。Meng等[21]的研究通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和單特征預(yù)測相結(jié)合的方法篩選出預(yù)測能力較強(qiáng)的臨床特征，并與影像組學(xué)特征進(jìn)行融合，采用隨機(jī)森林算法構(gòu)建基于融合特征的HT預(yù)測模型，其預(yù)測效能良好（AUC為0.911，準(zhǔn)確度為0.894）。該研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，即使在正常ROI中沒有病變，該模型也能為HT的預(yù)測提供特征信息。這些可靠的影像組學(xué)模型可以幫助臨床識別HT等并發(fā)癥風(fēng)險，進(jìn)行個體化風(fēng)險評估，為臨床決策提供支持。

另外，對缺血半暗帶的評估也是影響臨床治療決策的重要方面。缺血的腦組織可分為缺血核心、缺血半暗帶和良性少血部位[22]。影像組學(xué)在評估半暗帶方面表現(xiàn)出了較大的潛力。Zhang等[23]的研究表明，基于ADC圖譜的影像組學(xué)模型可以有效確定AIS患者是否存在缺血半暗帶，其驗(yàn)證集的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度分別為0.88、0.80和0.74，可安全應(yīng)用于臨床實(shí)踐。但該研究僅從每位AIS患者顯示的最大病變區(qū)域切片中提取特征，可能無法充分反映ADC減少區(qū)域的總體情況。此外，Wang等[24]使用三維偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記（pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL）來預(yù)測AIS患者未行IVT治療前缺血半暗帶的體積，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)算法可以預(yù)測pCASL中動態(tài)磁化率對比度定義的低灌注區(qū)域，其準(zhǔn)確度達(dá)0.92、靈敏度達(dá)0.89、特異度達(dá)0.95，可以更有效地輔助選擇合適的AIS患者進(jìn)行溶栓治療。

綜上，影像組學(xué)可以通過對缺血半暗帶的預(yù)測和評估來進(jìn)一步輔助臨床醫(yī)師做出綜合性判斷并指導(dǎo)臨床決策，且隨著影像組學(xué)的深入發(fā)展，其效能也將逐漸提高。

2.3 預(yù)測急性缺血性卒中預(yù)后 近年來，不同影像組學(xué)模型已廣泛應(yīng)用于預(yù)測AIS患者的預(yù)后，并且展現(xiàn)了較大的發(fā)展前景。Qiu等[25]應(yīng)用源自CT平掃和CTA的血栓影像組學(xué)特征來預(yù)測IVT治療近端血管閉塞AIS患者的再通情況，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)于既往血栓影像學(xué)特征（如長度、體積和通透性等）的預(yù)測效能。并且，近期多項(xiàng)關(guān)于影像組學(xué)預(yù)測AIS預(yù)后的研究表明，研究者已經(jīng)不再局限于單獨(dú)的影像組學(xué)模型研究，逐漸開始關(guān)注臨床特征與影像組學(xué)融合模型的探索與開發(fā)。如Wang[26]使用多元邏輯回歸模型構(gòu)建了包含臨床特征（年齡、出血、24 h NIHSS評分）和影像組學(xué)特征的影像組學(xué)列線圖，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中該模型預(yù)測預(yù)后的AUC分別為0.80和0.73，在預(yù)測缺血性卒中預(yù)后方面表現(xiàn)出良好的性能。Han等[27]開發(fā)了一種臨床—影像組學(xué)列線圖，納入了年齡、NIHSS評分、2個影像組學(xué)特征（基于DWI序列），以預(yù)測接受血栓切除術(shù)的前循環(huán)閉塞AIS患者3個月的不良結(jié)局，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.892和0.872，但該研究的樣本量較小（僅140例），因此結(jié)果的可靠性尚待驗(yàn)證。Zhou等[28]基于522例患者的資料開發(fā)出了一種結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床指標(biāo)的模型，納入了更多的臨床特征（如糖尿病、卒中病史等），其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC分別達(dá)到了0.868和0.890，證明其能更準(zhǔn)確地預(yù)測AIS患者出院后6個月的結(jié)果。

此外，影像組學(xué)還在預(yù)測卒中后認(rèn)知障礙、機(jī)械血栓切除術(shù)后結(jié)局、不同梗死部位神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)展以及AIS復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮作用[29-31]。結(jié)合基于不同影像組學(xué)特征和不同臨床特征的影像組學(xué)模型可以對不同情況的AIS患者進(jìn)行個體化預(yù)測，有助于制定個性化的治療方案。

3 總結(jié)與展望

影像組學(xué)使用先進(jìn)的成像特征來客觀和定量地描述AIS，避免了因醫(yī)師個人知識和臨床經(jīng)驗(yàn)所造成的主觀性和局限性。與其他組學(xué)（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等）相比，影像組學(xué)可以與臨床數(shù)據(jù)，甚至與病理學(xué)更優(yōu)化地結(jié)合，使模型能夠深度剖析AIS的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而在指導(dǎo)臨床診斷、治療及預(yù)后方面發(fā)揮巨大作用。

近年來，大量文獻(xiàn)顯示，影像組學(xué)在AIS應(yīng)用研究中取得了明顯的成果，有望提高疾病的診斷準(zhǔn)確率和速度，進(jìn)而及早為患者提供必要的治療。然而，這些研究還存在一定的局限性。首先，部分研究只關(guān)注了單一影像序列，鑒于其他序列也可能有用，單一序列的孤立評估不能完全體現(xiàn)AIS特征。其次，基于影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)的診斷性能沒有與其他人工智能技術(shù)（如決策樹、隨機(jī)森林等）進(jìn)行比較。再次，大多數(shù)研究的樣本量較小，需要更大人群的研究來驗(yàn)證結(jié)果。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要擁有一個覆蓋范圍廣、患者資料完善的通用數(shù)據(jù)庫，以方便研究人員從數(shù)據(jù)庫中獲得大量病例作為外部驗(yàn)證隊(duì)列。最后，由于不同機(jī)構(gòu)使用的CT、MRI掃描儀獲取的圖像存在相當(dāng)大的差異，研究人員無法保證影像組學(xué)模型對外部數(shù)據(jù)集的診斷能力。在后續(xù)的研究中，這些都是需要注意并改進(jìn)的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。