眼瞼痙攣A型肉毒桿菌毒素注射不同點位的效果研究

張鵬 鐘裕

【摘要】? 目的? ? 探討眼瞼痙攣采用A型肉毒桿菌毒素不同點位注射治療的效果。方法? ? 將60例眼瞼痙攣患者隨機分為2組，Ⅰ組30例，接受筋膜前注射；Ⅱ組30例，接受瞼板前注射。注射前和注射3個月后評定痙攣強度分級，評估注射后起效時間、有效時間及并發癥。結果? ? 治療前2組患者眼瞼痙攣程度分級比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療3個月后Ⅱ組痙攣程度分級優于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）；起效時間Ⅱ組快于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）；有效時間Ⅱ組長于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）；上瞼下垂的發生率Ⅱ組低于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? ? 眼瞼痙攣患者瞼板前注射A型肉毒桿菌毒素可有效改善痙攣程度，且起效時間更快、有效時間更長、上瞼下垂情況發生更少。

【關鍵詞】? 眼瞼痙攣； A型肉毒桿菌毒素； 注射部位

Based on the study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia

Zhang Peng 1，Zhong Yu 2.1 The Traditional Chinese Medicine Hospital of Longyan City，Longyan，Fujian? ?364000；2 The Longyan First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Longyan，Fujian? ?364000

【Abstract】? Objective? ? To study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia. Methods? ? 60 patients in eyelid dystonia were divided into two groups.Ⅰ group 30 cases，was given preseptal injection treatment. Ⅱ group 30 cases，was given pretarsal injection treatment.The evalution of cohen spasm classification was done in before injection，the three months after injection treating.The evalution of the onset time，the useful time and complication were done in after injection treating. Results? ? Cohen spasm classification in two group was no significant difference in before injection treating（P>0.05）.The three months after injection treating，cohen spasm classification in two group was obviously superior to those of before injection（P<0.05），the relieving spasms Ⅱ group was better than that Ⅰ group（P<0.05）.The onset time of Ⅱ group was faster than that Ⅰ group（P<0.05）.The useful time of Ⅱ group was longer than that Ⅰ group（P<0.05）.The rate of blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup（P<0.05）. Conclusion? ? Cohen spasm classification in two group was significant effct in after injection treating. The onset time in Ⅱ group was faster than that in Ⅰ group A.The useful time in Ⅱ group was longer than that in Ⅰ group. Blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup.

【Key Words】? Eyelid dystonia； A Botulinum toxin； Injection sites

中圖分類號：R777.1? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）22-0008-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.22.003

眼瞼痙攣是指眼、眶和眶周輪匝肌的不自主痙攣性收縮，是一種比較常見的局灶性肌張力障礙性疾病，可分為繼發性和原發性。繼發性指角膜炎、結膜炎、倒睫、瞼緣炎及眼部手術后等多種明確病因引起的眼瞼痙攣；原發性是一種不明原因的眼瞼痙攣，排除神經系統或有其他類似眼瞼痙攣癥狀和體征的疾病，所有不明原因的眼瞼持續痙攣性收縮均為原發性眼瞼痙攣。繼發性眼瞼痙攣一般在治療原發病去除病因后痙攣會消失。原發性眼瞼痙攣的治療比較棘手，臨床治療方法眾多，如局部按摩、針灸治療、鎮靜藥物、抗驚厥藥物、局部封閉注射、A型肉毒桿菌毒素注射、外科手術、光調色法、經顱磁刺激、灸法、耳穴法、中醫中藥等，各種治療效果不一，都有一定的優勢和局限性。目前A型肉毒桿菌毒素注射是治療眼瞼痙攣最有效的手段，本研究探討了A型肉毒桿菌毒素不同點位注射在原發性眼瞼痙攣患者中的治療效果，報告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 臨床資料? ? 采用前瞻性研究，選擇2019年7月—2021年6月在龍巖市中醫院和福建醫科大學附屬龍巖第一醫院就診的60例原發性眼瞼痙攣患者作為研究對象。入組標準：診斷依據肌張力障礙診斷與治療指南的標準，均為雙側眼瞼痙攣患者；排除眼科及神經內科其他疾病；頭顱CT或MRI檢查無異常。將患者隨機分為Ⅰ組和Ⅱ組，每組30例。Ⅰ組患者男性12例，女性18例；病程6～72個月，平均（28.32±6.17）個月；年齡35～72歲，平均年齡（53.63±8.16）歲。Ⅱ組患者男性13例，女性17例；病程6～72個月，平均（27.84±8.02）個月；年齡36～73歲，平均年齡（54.35±7.62）歲。2組一般情況相比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2? ? 治療方法? ? 選擇蘭州生物制品研究所有限責任公司生產的A型肉毒桿菌毒素（衡力），100 U/瓶，用 0.9 ％氯化鈉注射液稀釋成2.5 U/0.1 mL，行眼部面部多點注射，采用1 mL皮試注射器4.5號針頭，20°角進針，每點注射0.1 mL（2.5 U），總劑量不超過50 U。Ⅰ組患者選取眼瞼筋膜前及眶部連接的部位注射

3點，2點位于上瞼內外側，1點位于下瞼外側。Ⅱ組患者選取眼瞼瞼板前注射4點，睫毛上內、外側、睫毛下中外側各1個點位。2組患者同時注射外眥外側眶部1點、眉頭1點。治療觀察期間不接受其他任何治療。

1.3? ? 觀察指標? ? 2組在A型肉毒桿菌毒素注射治療前及接受注射治療后3個月進行Cohen痙攣程度分級[1]。0級，無痙攣；Ⅰ級，外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動；Ⅱ級，眼瞼、面肌自發輕微顫動，無功能障礙；Ⅲ級，痙攣明顯，有輕微功能障礙；Ⅳ級，嚴重痙攣和功能障礙，如患者因不能持續睜眼而無法看書，獨自行走困難。

療效判定標準[1]：治療后眼瞼痙攣由Ⅰ～Ⅳ級降到0級為完全矯正，由Ⅱ～Ⅲ級降低到Ⅰ～Ⅱ級為明顯矯正，Ⅳ級降低到Ⅲ級為部分矯正，治療后無改善為無效矯正。以安全矯正+明顯矯正+部分矯正判定總有效率。通過向患者發問卷表，調查注射后起效時間、痙攣緩解有效時間以及治療后出現的并發癥。

1.4? ? 統計學方法? ? 使用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以x±s表示，行t檢驗，計數資料行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2? ? 結果

2.1? ? 2組患者治療前后痙攣程度比較? ? 2組患者治療前痙攣程度分級比較，差異無統計學意義（P>0.05）；Ⅱ組患者治療后痙攣程度優于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2? ? 2組患者療效比較? ? Ⅱ組患者的總有效率高于Ⅰ組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3? ? 2組患者臨床起效時間及有效時間比較? ? Ⅱ組患者臨床起效時間快于Ⅰ組，痙攣控制有效時間長于Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4? ? 2組患者并發癥發生率比較? ? Ⅱ組患者上瞼下垂發生率低于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）；2組患者眼部不適感、腫脹淤斑發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3? ? 討論

正常瞬目的過程是閉瞼肌和開瞼肌協同作用的結果，閉瞼肌包括眼周輪匝肌、皺眉肌、降眉肌，開瞼肌包括提上瞼肌、額肌。眼瞼痙攣相關的眼周輪匝肌、皺眉肌、降眉肌、提上瞼肌、額肌均受外周軀體神經系統的面神經支配。眼輪匝肌是一呈橫橢圓形環繞瞼裂向心分布的薄層肌肉，覆蓋眼瞼和眶周結構，主要功能是閉合眼瞼，同時參與眼部及眼周的各種表情動作，按照所在的位置不同可分為瞼部眼輪匝肌和眶部眼輪匝肌，瞼部眼輪匝肌又可分為瞼板前部分和眶隔筋膜前部分[2]。瞼部眼輪匝肌負責無意識眨眼，眶部眼輪匝肌負責自主眨眼。眶部眼輪匝肌及眶隔筋膜前部分受面神經支配，為隨意肌，收縮時力量較大；瞼部眼輪匝肌受雙重神經支配，除了隨意運動外，還有反射性閉瞼運動，兩部分可以同時或單獨發生麻痹或痙攣[3]。

眼瞼痙攣是閉瞼肌和開瞼肌協同作用失調所致，原發性眼瞼痙攣是局限性肌張力障礙性疾病，反復發作的眼瞼和眶周輪匝肌非自發性痙攣收縮，表現為雙眼頻繁眨眼或不斷加重的睜眼困難，病情嚴重者會影響視物，明顯干擾正常生活，也會造成患者面部不美觀及心理功能障礙。有研究表明，患病人群中患廣泛焦慮及重度抑郁癥的比例明顯增高，可見該病對患者生理及心理健康均有較大影響[4]。

原發性眼瞼痙攣病因尚不清楚，大部分患者是散發病例，僅20%～30%的病例有家族史[5]。有研究[6]認為，該病可能是因小腦前下動脈、小腦后下動脈及椎動脈的壓迫引起，面神經延伸出腦干的部分是中樞性少突膠質細胞和周圍性雪旺細胞髓鞘的交匯處，容易受血管壓迫、激惹；或者因為腦基底節損害、基底動脈功能異常導致神經遞質平衡失調，黑質紋狀體γ-氨基丁酸能神經元功能低下而導致的多巴胺受體超敏，或多巴胺遞質失衡及膽堿能神經過度活躍，或與環境因素促發及遺傳易感性導致的腦皮質抑制，引起相關神經肌肉異常興奮有關。也有研究[7]認為該病可能與大腦基底神經節異常代謝引起第Ⅶ對腦神經電活動過多有關，大腦活動異常的原因通常為接觸毒物、頭部創傷、精神壓力等，因此在工作緊張和生活壓力較大的城市生活的人群患病風險增加。

原發性眼瞼痙攣臨床治療方法較多，多采用分級治療措施，即對于Ⅰ～Ⅱ級的患者多采用口服藥物、局部藥物注射、針灸等治療，對于Ⅲ～Ⅳ級患者首選A型肉毒桿菌毒素注射治療，藥物注射治療無效或者伴有上瞼下垂、眼瞼橫徑縮小等并發癥時可以進行外科手術治療。但口服藥物、針灸療效不佳，長期服用藥物副作用較大；手術治療較為復雜，而且并發癥較多，多數患者難以接受。A型肉毒桿菌毒素注射是目前治療眼瞼痙攣的首選方法。

肉毒桿菌毒素是肉毒桿菌產生的含有高分子蛋白的神經毒素，根據抗原分型可以分為8種，其中A型常見于人類肉毒中毒，而且毒性容易保存。1981年Jankovic教授首次對眼瞼痙攣的患者進行肉毒毒素的注射治療。1989年A型肉毒毒素（Botox）作為第1個通過美國藥監局認證的肉毒毒素制品，被允許用于治療斜視、眼瞼痙攣以及面神經功能異常，包括半側面部痙攣。

A型肉毒桿菌毒素注射現在是國際上推薦治療眼瞼痙攣的首選方法，是大家推薦的眼瞼痙攣一線治療方式，肉毒毒素治療應用在中國專家中也達成了共識。其優點是作用快、療效顯著、安全性較高，作用機制是注射后的肉毒毒素結合在神經肌肉接頭膽堿能神經末梢的受體部位，乙酰膽堿被阻斷在胞漿內，不能通過神經肌肉接點，神經不再傳遞介質，使肌肉發生麻痹，從而降低肌張力，緩解肌痙攣，達到緩解癥狀的目的。有研究[8]表明，A型肉毒桿菌毒素改善眼瞼痙攣運動癥狀，不僅通過其外周作用，還可能存在一定的中樞作用，A型肉毒桿菌毒素注射后原發性眼瞼痙攣患者三叉神經感覺傳導通路興奮性降低，皮質下至輔助運動皮質通路興奮性降低。

影響療效最重要的因素是正確選擇注射肌肉及注射位點，必須熟練掌握眼周肌肉、面肌的解剖和功能。A型肉毒桿菌毒素注射治療眼瞼痙攣，注射部位選擇眼瞼部，而眼瞼部主要包括筋膜前及瞼板前肌肉。本研究Ⅰ組患者選取眼瞼筋膜前及眶部連接的部位注射3點，其中2點位于上瞼內、外側，1點位于下瞼外側；Ⅱ組患者選取眼瞼瞼板前注射4點，睫毛上內、外側，睫毛下、中外側各1個點位，2組患者同時注射外眥外側眶部1點、眉頭1點。2組患者注射A型肉毒桿菌毒素治療3個月后，Ⅱ組患者痙攣程度分級優于Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.01），且總有效率明顯高于Ⅰ組（P<0.05）。瞼板前點位注射組臨床起效時間快于筋膜前點位注射組，痙攣控制有效時間比筋膜前點位注射組更長，差異有統計學意義（P<0.01）。有研究認為，眼瞼痙攣患者注射A型肉毒毒素取眼輪匝肌睫部，不僅能夠提高治療效果，改善臨床癥狀，而且起效時間較快，未明顯增加不良反應[9]。本研究結論與其一致，證明瞼板前注射相比筋膜前注射，在起效時間、療效持續時間、痙攣程度評分改善方面均更有效。有小樣本資料研究顯示，A型肉毒桿菌毒素藥物的濃度可能與持續時間有關，濃度較高組比濃度較低組持續時間更長[10-11]。本研究使用的A型肉毒桿菌毒素濃度2組均為2.5 U/0.1 mL，不存在濃度高低的差別。近幾年來，多種療法聯合應用治療原發性眼瞼痙攣的情況逐漸增多，比如輕度患者進行心理干預、中醫藥、眼輪匝肌封閉治療，中重度患者進行A型肉毒桿菌毒素注射、經顱磁刺激、復方樟柳堿注射等治療，提高了療效，增加了維持治療時間，同時降低了副作用發生率[12]。

A型肉毒桿菌毒素注射后的化學去神經作用是暫時的，終板的獨立發芽形成新的神經連接，新的神經肌肉傳導建立，乙酰膽堿正常釋放，導致眼瞼痙攣癥狀再次出現，新的運動終板形成一般需要12～24周，恰好與臨床療效持續3～6個月相吻合。本研究注射6個月后評估2組復發率高達90%以上，證明了A型肉毒桿菌毒素療效維持3～6個月時間，復發后需要重復注射。A型肉毒桿菌毒素眼瞼局部注射后，可能會出現局部腫脹、瘀斑、瞼下垂、眼睛流淚或干澀不適等并發癥或不良反應，一般是可逆的，恢復一段時間后可以自行消失。本研究在筋膜前注射患者上瞼下垂發生率高于瞼板前注射，差異有統計學意義（P<0.05），其他并發癥方面無明顯差異。有學者[10]認為僅在筋膜前注射時患者發生上瞼下垂，可能與A型肉毒桿菌毒素筋膜前注射較容易影響到上瞼提肌的力量有關。本研究病例不多，有待于將來進一步觀察。

綜上所述，原發性眼瞼痙攣患者選擇A型肉毒桿菌毒素眼瞼瞼板前點位注射較筋膜前點位注射可更有效改善痙攣程度，且起效更快，維持時間更長，發生上瞼下垂的并發癥更少，安全性高，值得臨床推廣。

參考文獻

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（收稿日期：2023-05-20）