火針治療帶狀皰疹后遺神經痛的機制研究進展

王 蘭 陳盈穎 鄧艾玫 李世華 王 偉 張 英*

（1.云南中醫藥大學，云南 昆明，650500；2.昆明醫科大學第六附屬醫院針灸推拿科，云南 玉溪，653100；3.解放軍總醫院京中醫療區定阜街門診部，北京，100009）

帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是臨床上令人棘手的慢性神經性疼痛綜合征，其疼痛表現形式復雜，并且時間可持續數月到數十年不等，讓患者常因疼痛而坐立難安、躁擾不寧，甚者還伴有焦慮、抑郁和睡眠障礙等，使患者的日常生活與工作不堪其擾。同時PHN 也是帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）最常見且難以被治愈的并發癥[1]。近年來，PHN 的發病率一直穩增不減，尤其在高齡人群中形勢更為嚴峻[2]。但是目前主要的藥物治療卻存在程度不一等不良反應、產生耐藥性、鎮痛效果不顯及疼痛反復發作的缺點[3]。同時PHN 危險因素復雜，臨床治療時常因患者的基礎疾病、高齡使得治療手段拘謹，進而影響療效[4]。

針灸療法一直是中醫學的瑰寶，可通過疏通經脈，調節血氣，平衡陰陽，調和臟腑，從而防治疾病。針灸療法適應證廣泛，優勢病種涉及內、外、婦、兒、五官等各個方面，尤其在治療“痛證”方面更是直達病所，療效甚高，同時還具有雙向調節、操作簡單、耗材低廉等優點而被臨床廣泛應用[5-6]。火針是針灸療法的一種，同時結合了“針刺”與“高溫”的優勢，火針為熱性，卻可以治療寒熱虛實各類疾病，借其“熱”性，可溫經散寒，激發陽氣，而用于虛寒性疾病的治療[7]。同時也因火針“熱”性，可開瀉門戶，散結消腫，而用于實熱性疾病，該療法補瀉兼顧，因此臨床上治療PHN 療效甚佳[8]。近年來，火針的相關機制研究得到了不錯發展，現從近年文獻研究出發，對其機制進行梳理及分析。

1 帶狀皰疹后遺神經痛的定義

PHN 主要表現為HZ 的皰疹結痂脫落或皮損愈合后，受帶狀皰疹病毒（Varicella zoster virus，VZV）感染神經所支配的區域仍然存在持續或反復發作的劇烈疼痛、痛覺過敏或痛覺超敏[9]。目前，多數研究將PHN 的發作時間定義在皰疹消退的1～6 個月后[10]。但這種定義飽含爭議且缺乏數據支撐。KIM 等[11]最新研究通過紅外熱成像技術來測量HZ 患者皮膚溫度變化發現，在HZ 發病后的第12 周患者皮膚溫度由“熱模式”轉化為“冷模式”，以此估計VZV 誘導的皮膚炎癥反應結束的時間點為發病后第12 周，同時認定第12 周是PHN 確切的時間標準，這與多數研究的定義一致。

2 PHN 的病因病機及危險因素

中醫學將PHN 歸屬于蛇丹痛范疇，基本病機主要體現在“不通則痛”和“不榮則痛”兩個方面，但是以“不容則痛”為主要病機[12]。PHN 患者常因稟賦不足、正氣虧虛、虛不勝邪導致HZ 的發生，正虛則無力抗邪，遂致余毒留戀，一則余毒影響氣血正常運行，脈絡瘀滯，毒邪留存，故不通則痛，二則余毒未清，正邪交爭，繼續耗傷氣陰，導致經絡失于濡養，故不榮則痛，虛愈甚而痛愈甚[13]。西醫上，PHN 的具體病因尚無完全定論，現已發現該病所涉及的病理變化主要為相應的神經源性炎癥、神經興奮性增高、神經脫髓鞘改變、 壞死等神經可塑性變化和交感神經系統的異常等[14]。目前主要認為PHN 所表現的疼痛與相應神經損傷后的變化密切相關，如中樞及周圍神經炎癥、神經傳導異常、電生理改變，其他較為重要的機制則與機體免疫狀態和精神因素有關[15]。

PHN 的危險因素眾多，除了年齡因素在國內外被公認是最重要的危險因素之一外，急性期帶狀皰疹臨床特征的嚴重程度也與患者繼發PHN 的風險高度相關，如前驅痛及發病期疼痛的嚴重程度、皮疹的多少、皮損的分布及面積、有無皮損繼發感染等[16]。而FORBES 等[17]研究則表明，女性患PHN的風險比男性更高。此外，PHN 的發病可能還與一些伴隨疾病密切相關，主要包括糖尿病、白血病、淋巴瘤、哮喘、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等嚴重影響機體免疫能力的疾病[18]。因此，在臨床上治療該病時，醫生常需考慮患者的各種機體條件而在治療方案上被掣肘。

3 火針治療PHN 作用機制的梳理探析

3.1 干預疼痛信息的傳導

疼痛是PHN 促使患者就診的主要原因，疼痛的產生原理是疼痛信息的傳遞，因此干預疼痛信息的傳導對于該病的治療意義重大。P 物質（substance P，SP）可以介導外周傷害性刺激信息，參與脊髓水平的痛覺傳導和調制，同時具有致痛和鎮痛的雙重調控作用[19-20]。神經激肽-1（neurokinin-1，NK-1）是P 物質的受體之一，SP 和NK-1 的濃度變化可以反映患者神經性疼痛的程度。張安東等[21]將120 例PHN 患者分為對照組（脈沖射頻療法）和治療組（脈沖射頻療法+火針療法），結果表明脈沖射頻配合火針療法臨床療效明顯得到提高，更加有效緩解疼痛，改善PHN 患者的睡眠質量、抑郁情緒及生活質量，同時使血清中SP 和NK-1 的水平下降更加明顯。張英等[22]、徐彬彬等[23]則通過研究證明火針療法可以有效下調機體的SP 水平、干預疼痛信息的傳導，從而明顯緩解帶狀皰疹的局部神經痛。這些證據初步表明火針療法的作用機制與降低PHN 患者血清中SP 及NK-1 水平相關。

3.2 提高疼痛閾值，促進神經修復

提高疼痛閾值是治療PHN 的另一有效途徑，李雪薇等[24]通過在SD 大鼠上使用火針點刺相應夾脊穴、阿是穴、心腧穴及膽俞穴，對比模型組后發現火針療法可明顯改善PHN 模型大鼠的疼痛反應，升高大鼠機械縮足反射閾值，同時實驗還表明火針療法下調了可被PHN 啟動的轉錄因子NF-κBp65的含量和表達。說明火針緩解PHN 疼痛的機制之一可能與抑制NF-κBp65 的活性有關，從而減少核因子-κB（NFκB）核反應的激活。NF-κB 是導致疼痛的重要蛋白轉錄因子，參與神經性疼痛的調控，在脊髓損傷后NF-κB 信號通路可減輕神經炎癥反應并且促進神經功能恢復[25-26]。

李晶晶等[27]的研究表明，PHN 模型大鼠經VZV 造模后痛閾降低，組織中腺苷、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）含量明顯減少，經電針和嶺南火針治療后，原本低于正常水平的腺苷、AMP、ADP 含量開始升高接近于正常水平，但是嶺南火針的維持時間（120 min）明顯優于電針（90 min），在90～120 min 時，嶺南火針組的腺苷濃度明顯高于電針組，雖然嶺南火針在鎮痛方面起效時間較電針長，但具有更加穩定且持久的優勢。腺嘌呤核苷是抑制性神經傳導物質，其受體能夠調節神經遞質釋放，降低神經元興奮性，具有保護神經的作用，火針治療后能夠使其水平升高，反映出火針具有促進神經修復的功能。

3.3 激活疼痛的相關通路

王鑫棟[28]通過研究發現，火針能夠抑制PHN 模型大鼠的機械痛覺過敏，改善熱痛遲鈍現象，激活大鼠環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路，使PHN 模型大鼠的cAMP、PKA、香草酸瞬時受體亞型1（TRPV1）顯著上升，從而降低機械刺激閾值、熱刺激閾值。cAMP 與PKA 參與多種細胞生理調控過程，cAMP/PKA 信號通路與神經系統中神經突觸的可塑性有關，TRPV1 通過誘導外周/中樞致敏參與多種形式的疼痛形成，三者皆與神經性疼痛關聯密切，同時該實驗中使用cAMP/PKA 通路抑制劑和激動劑驗證了該通路參與PHN 的發生發展[29]。王鑫棟等[30]的研究證明火針干預后，PHN 大鼠背根神經節中PKA、TRPV1、磷酸化香草酸瞬時受體亞型1（pTRPV1）的蛋白表達均顯著上升，pTRPV1 的蛋白表達明顯高于TRPV1，這表示出現TRPV1 的磷酸化，表明火針成功激活了PHN 模型大鼠的PKA-TRPV1 通路。火針具備激活疼痛相關通路的功能是火針治療PHN 的另一重要機制。

3.4 雙向調節炎癥反應

火針療法對PHN 炎癥反應的調節是雙向的，能夠促進抗炎因子和促炎因子的平衡，同時也是當前火針治療PHN 機制研究最為廣泛的一部分。李學玲[31]采用火針拔罐+雷火灸治療PHN，結果表明與口服西藥相比，該療法更能降低PHN患者機體的白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）水平，同時升高白細胞介素-10（IL-10）水平、改善睡眠狀態。張遠紅等[32]觀察到火針與腕踝針的聯合應用顯著增加了基礎常規西藥的鎮痛療效，同時下調IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平。劉剛等[33]采用活血化瘀膏方外敷聯合毫火針刺治療PHN，發現該療法較常規西藥（甲鈷胺分散片+普瑞巴林）能更加有效地降低炎性因子TNF-α、前列腺E2、IL-6 水平，升高β-內啡肽（β-EP）水平。李晶晶等[34]的研究也驗證了火針療法能使PHN 患者血清中β-EP水平持續穩步升高。黎金鳳等[35]觀察到火針能夠有效緩解血瘀型PHN 患者的神經性疼痛，同時有效下調血清腦源性神經差異因子、IL-10 及IL-6 水平，改善患者生活質量和睡眠質量。趙爽[36]的研究則表明火針可以調節PHN 患者的CRP水平。上述研究表明火針對多種炎性因子具有一定調節作用，但是研究質量參差不齊，且觀察指標多有重疊。

3.5 雙向調節免疫功能

研究認為機體免疫功能被抑制是PHN 的風險因素之一，PHN 的疼痛程度也被證明與T 輔助細胞（Th）1/Th2 等免疫和炎性因子顯著相關[37]。在調節免疫功能方面，火針既能調動機體不足的免疫成分，又可抑制過度的免疫反應。劉暢等[38]通過實驗發現，火針相較于常規西藥、艾灸治療能更加明顯地升高PHN 模型大鼠CD3+、CD4+百分比，降低CD8+百分比、調節CD4+/CD8+，同時火針能夠調節PHN 大鼠血清中Th1/Th2 免疫相關因子平衡和T 淋巴細胞亞群水平，輔助性T細胞在機體免疫反應過程中扮演著重要角色，這或許是火針治療PHN 發揮積極作用的機制之一。黃梅等[39]的研究發現，在泛昔洛韋常規治療的基礎上配合火針拔罐加龍膽瀉肝湯顯著增加臨床總有效率，上調CD4+百分比、CD4+/CD8+，降低CD8+百分比，佐證了火針可能通過調節T 淋巴細胞亞群來緩解PHN 患者疼痛，促進疾病轉歸。李凌霄等[40]以帶狀皰疹急性期神經痛患者為對象，發現火針能夠降低血清IL-10 水平，減輕致炎因子對神經的損傷，從而發揮調節免疫和抗感染的作用。杜曉暉等[41]采用活血散瘀湯聯合火針治療PHN，對照組采用肌肉注射維生素B12、干擾素α-2b 并口服鹽酸伐昔洛韋，經治療后發現兩組患者血清白細胞介素-2（IL-2）明顯上升，IL-6 水平明顯下降，但是火針組的改善明顯優于對照組。當IL-6 長期維持在高水平時，會致使神經系統損傷，火針療法對神經的保護作用可能與降低高水平的IL-6有關。

3.6 促進局部微循環，改善機體代謝

火針的高溫對皮膚的刺激相當于皮膚Ⅰ度-淺Ⅱ度燒傷，當火針的熱刺激滲透到肌層時，可使針刺部位的局部血管擴張，使針刺的局部組織充血，促進病變區域的微循環與新陳代謝，促進皮層下的條索、結節吸收[42]。火針產生的灼傷痛感還能夠增強機體的應激性，可加速局部和系統的自我調節，同時火針的高溫可以直接殺死針刺部位的微生物，促進機體炎癥因子的吸收和代謝，從而達到抗感染的目的[43]。

4 總結

帶狀皰疹后遺神經痛的病機往往虛實夾雜，火針治療該病的優勢主要體現在火針可利用其散、消、排、引、攻的特性來破解PHN 患者機體舊的病理狀態，同時借用助、壯、補、溫的特性來溫補臟腑、溫經祛寒，先破而后立，有助于PHN 患者機體重建新的生理穩態，“祛邪”與“扶正”兼顧[44]。火針針刺后留下促進瘀、火、毒、濕等邪外排的通道，實邪已除，則局部氣血疏通，通則不痛，謂之“祛邪”；火針屬陽，可鼓舞人體正氣，正氣充足，氣血以生，榮則不痛，此謂“扶正”，補泄兼顧，使得邪去正安，故病從得愈。

火針作為外治療法，療效顯著，臨床適用范圍廣，彌補了西醫治療手段的不足，減少了西藥的不良反應，規避了因免疫抑制、肝腎損傷、高齡等因素造成的風險，同時兼顧改善睡眠和負面情緒，提高了患者的生活質量，并且降低了疼痛復發率。在西醫學上，PHN 的發病與VZV 病毒對機體的神經系統造成的不可逆損傷有關，同時涉及局部神經壓迫、炎癥反應、免疫功能和心理因素等多個方面，采用現代化的檢驗手段發現火針可以從干預疼痛信息的傳導、提高疼痛閾值、激活疼痛相關通路、神經損傷的恢復、雙向調節機體的炎癥及免疫功能狀態而發揮積極的治療作用，從西醫角度也體現了火針“標本兼顧”，與中醫理論不謀而合。

當前，火針的作用機制研究仍有不足。首先，動物模型的建立不能完整體現PHN 的病機，現有研究PHN 模型的建立，多以“實”為主，極少體現“虛”的一面，這個局限性可能與人類是VZV 唯一宿主有關。其次，多數臨床研究所采取的對照組和觀察組設置過于隨意，通常只取決于研究人員的個人主觀經驗，觀察組常多種療法聯用，難以了解火針療法的真實療效，而且目前尚無研究對單獨火針療法及火針與其他療法聯合應用的優勢差異進行比較。同時部分研究的試驗組是在對照組的基礎上加上火針療法，不能形成有效對照，這使得研究的可信度大打折扣。再有，研究還存在著盲法、隨機交待不清的問題，也缺乏高質量的多中心隨機對照試驗。目前，有關火針治療PHN 的機制主要在探討火針對炎癥和免疫反應因子的調節，多個研究之間的觀察指標存在重疊情況，這提示我們當前的研究狀態創新性不夠，同時PHN 主要與中樞/周圍神經的功能異常有關，而火針對于神經損傷、電生理的調節研究卻十分缺乏。雖然目前來看火針治療PHN 的療效是肯定的，又作為一種綠色高效的治療手段值得在臨床應用，但是為了在國際上進一步促進火針的臨床應用，現還需更深層次、更高質量的研究。