中醫藥治療心肌能量代謝障礙研究進展

花趙焱 張媛 金艷蓉 柴琳 陳紹熠 楊海燕

摘要：心臟作為人體的高能量消耗器官，每天的血液泵送功能都需要消耗大量的能量。如果心臟功能不全，心肌細胞的能量代謝就會發生變化。心臟疾病的發展與能量代謝紊亂關系密切，干預心肌能量代謝障礙在心血管疾病的防治中具有重要意義。近年來，中醫對心肌能量代謝障礙有著獨特的認識，在治療心肌能量代謝上有很大的進展，現將中醫藥防治心肌能量代謝的研究做一綜述，以期對臨床治療具有一定的借鑒意義。

關鍵詞：心肌能量代謝；中醫藥治療；研究進展

中圖分類號：R256.2 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2023）09-0001-03

隨著人口老齡化和中國社會的發展，心血管疾病的發病率迅速上升，已成為現代社會的重要死因［1］。中國城市心血管疾病的死亡率為43.81%，農村地區的死亡率為46.66%，是我國城鄉居民死亡的主要原因之一［2］。心臟作為一個持續舒張和收縮的高能量消耗器官，每天的血液泵送功能都需要消耗大量的能量。研究表明，心臟病與心肌能量代謝有著密切的聯系。如果心臟功能不全，心肌細胞的能量代謝會發生變化，主要表現為高能磷酸鹽化合物的變化、線粒體的功能障礙和從脂肪酸到葡萄糖轉換的底物利用改變［3］。特別是在心臟病的最后階段，心肌能量代謝紊亂被認為是心力衰竭（HF）進一步發生發展的關鍵因素［4］。因此，改善心肌能量代謝障礙對預防心血管疾病的進展與惡化具有重要的臨床意義。現將中醫藥治療心肌能量代謝障礙的研究現況綜述如下。

1 心肌能量代謝障礙的中醫認識

1.1 氣虛相關理論 中醫學認為，氣是構成人體的基本物質，也是維持其生命活動的活力極強的精微物質，精氣是宇宙萬物之源。《難經·八難》說：“氣者，人之根本也”，《淮南子·原道訓》曰：“氣者，生之充也”。《素問·六微旨大論》曰：“物之生，從乎化，物之極，由乎變，變化之相薄，成敗之所由也”。氣在人體內外的升降出入，可以促進和調節人的物質代謝過程，刺激體內物質和能量的轉化，從而維持著人的生命活動。氣與能量是相統一的，氣的運動就相當于機體代謝過程中物質和能量的轉化［5］。這與線粒體在心肌能量代謝過程中產生三磷酸腺苷（ATP）的作用十分相似，線粒體作為一種細胞動力裝置，調控細胞的生長和周期，進行的生物氧化反應確保了能量供應和物質代謝，決定著生物反應［6］。劉秀靈等［7］認為中醫“氣”的功能與ATP的作用有諸多相同的特點。林飛等［8］認為宗氣是構成心臟和維持心臟活動的精微物質，心肌線粒體的作用與宗氣相似，宗氣的物質屬性類似于心肌線粒體的功能。林謙等［9］發現心氣虛是慢性心衰的基本病機，這與心臟收縮、舒張功能改變關系密切，能量代謝障礙是心氣虛的實質。程磊等［10］也證實多種補氣藥能顯著改善患者的心功能指數，這與氣虛證的證候改善是平行的。

1.2 陽虛相關理論 《素問·生氣通天論》曰：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不僵”，這說明在人的生命活動過程中，陽氣起著重要作用。心五行屬火，是陽中之太陽，具有溫煦及促進血液運行的功能，在調節水谷的運化以及水和液體的代謝中起著重要作用。崔仕衡［11］將心系疾病發生的始動環節歸因于心臟陽氣的虛衰，認為心陽不通是其核心病機，在治療心系疾病時可以采用通陽療法。萬星［12］論述了心肌線粒體能量代謝與心陽之間存在關聯性，在慢性心力衰竭的治療中，中醫溫補心陽法與西醫改善心肌線粒體能量代謝方面有共通之處。劉茜等［13］發現溫補腎陽方能改善心肌能量代謝，主要通過影響三羧酸循環、提供高能磷酸鹽，改善心肌線粒體功能并增加心肌ATP含量，延緩心力衰竭的進展。

1.3 與瘀血、痰濁關系密切 痰濁、瘀血的產生與氣虛、陽虛關系密切，《血證論·吐血》說：“氣為血之帥，血隨之而運行”。氣虛則無力推動血液運行，陽虛則不能溫煦脈道而血行滯澀，都會造成血液運行不暢形成瘀血。瘀血痹阻心脈，從而導致心失所養，臨床上表現為葡萄糖無糖酵解增強，導致乳酸累積發為胸痛；心肌持續耗氧抑制心肌細胞的三羧酸循環，影響心肌的能量代謝［14］。氣虛也會減慢津液的運行速度，陽虛則使水液代謝異常，均會使水液的運化失常、凝聚為痰。痰積聚于脈絡，氣血運行受阻，形成瘀血，長期以來則痰瘀交阻。

2 心肌能量代謝障礙的中醫藥治療

2.1 中醫辨證治療

2.1.1 益氣活血化瘀 李鶴等［15］在臨床中用益氣強心方治療心肌梗死后慢性心力衰竭患者，發現其能顯著改善患者的心功能及心肌能量消耗水平（MEE）、N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，有效改善心肌能量代謝。王巍等［16］采用活血通脈方（黃芪、三七、紅參、漢防己、丹參、熟附子、當歸、降香、炙甘草）干預腹主動脈縮窄法模型大鼠4周，結果顯示治療組大鼠心功能指標、心質量指數明顯升高，通過調節腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、輔助激活因子1α（PGC-1α）蛋白及mRNA 表達，糾正大鼠心肌代謝紊亂，明顯改善心肌纖維化，提高心肌細胞能量代謝。王臻等［17］實驗結果表明，補陽還五湯可增加心力衰竭模型大鼠ATP 含量，降低單磷酸腺苷（AMP）和二磷酸腺苷（ADP）含量，通過上調腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/過氧化物酶體增值物激活受體（PPARα），激活AMPK信號通路的表達，可以改善線粒體的結構和功能，促進心力衰竭細胞的能量生成。劉景峰等［18］實驗結果表明益氣活血中藥（黃芪、太子參、紅花、丹參、茯苓、葶藶子等）具有良好的補氣活血作用，可通過調節PGC-1αmRNA和蛋白的表達，增加心肌組織中 PGC-1α的含量，增加心力衰竭大鼠線粒體的生成，降低BNP，改善心肌的能量代謝，抑制心室重構。

2.1.2 益氣溫陽 王新陸等［19］實驗結果表明，參附益心方（人參、附子、桂枝、丹參、赤芍、益母草、澤瀉、豬苓等）可以改善心功能指標，降低血漿B型鈉尿肽（BNP）、Ⅰ型膠原蛋白（COLⅠ）、Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）含量，提高線粒體膜電位，改善線粒體相關因子的基因表達，增加高能磷酸化合物的產生，從而起到心肌保護作用。王瑩威等［20］采用溫陽補心湯（制附子、黃芪、生姜、茯苓、白術、桂枝、當歸、益母草、川芎、紅花）干預腹主動脈縮窄法模型大鼠8周，結果表明，治療組通過誘導線粒體生物合成和增加ATP表達，改善心臟能量代謝和心功能，延緩心力衰竭的進展。駱青林等［21］采用益氣強心膏（桂枝、丹參、黃芪、黑順片、葶藶子、細辛等）治療慢性心力衰竭患者，結果顯示益氣強心膏能顯著降低患者的收縮末期內徑（LVESD），通過提高殘存心肌細胞的作用，促成心肌正常泵血和心室收縮改善，從而提高患者的心肌功能。

2.1.3 溫陽利水 鐘偉等［22］實驗結果表明參附子芎澤方（丹參、黨參、黃芪、附子、川芎、澤瀉等）能提高血清肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）含量，通過調節心肌組織 AMPK和葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的表達，降低血清游離脂肪酸（FFA）含量，可以減輕心肌組織的病理損害，改善心衰和心肌能量代謝。陶延麗等［23］實驗結果表明，加味真武湯（炮附子、茯苓、白芍、豬苓、白術、干姜、桂枝、細辛、甘草）可有效降低血清結締組織生長因子（CTGF）、血清丙二醛（MDA）、轉化生長因子（TGF-β1）、一氧化氮（NO）、血清內皮素-1（ET-1）、血清FFA水平，升高超氧化物歧化酶（SOD）水平，改善氧化應激指標和血管內皮功能，優化心肌能量代謝，改善心肌纖維化。

2.1.4 益氣養陰 楊潔文等［24］研究了炙甘草湯（炙甘草、生地黃、阿膠、生姜、麻仁、人參、桂枝、麥門冬、大棗）對阿霉素（ADM）心衰模型大鼠心肌能量代謝的影響，結果表明炙甘草湯能明顯減少肌鈣蛋白I（cTnI）的含量，增加ATP 和ADP 的生成，證實了炙甘草湯對 ADM 引起的心肌損傷具有修復作用，能有效調節心衰大鼠的心肌能量代謝，延緩心衰的發展。楊麗萍［25］造模阿霉素心臟毒性大鼠，對比生脈散與失笑散的作用，發現二者均可降低大鼠氧化應激損傷，提高心肌PPARα、mRNA表達，介導脂質代謝過程，提高凋亡家族Bcl-2/Bax蛋白比值、抑制細胞凋亡等來改善心肌能量代謝障礙，但益氣養陰的生脈散作用優于失笑散，且有一定的量效關系。

2.1.5 健脾祛痰化瘀 程巖巖［26］實驗結果表明健脾祛痰化瘀法（黨參、茯苓、白術、半夏、天花粉等）可以提高線粒體電子傳遞鏈復合物的活性，增加ATP合成，改善線粒體能量代謝；增加過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的表達，降低脾虛痰濁型巴馬小型豬心肌氧自由基、MDA的生成，通過增加其抗氧化的能力降低線粒體的氧化應激，減輕心肌細胞損傷。

2.1.6 祛瘀解毒 心肌能量代謝障礙是膿毒癥心肌功能障礙的重要原因，劉才俊［27］采用桃紅芩連湯，以祛瘀活血、除熱解毒為法治療膿毒癥大鼠，結果顯示治療組白介素-6（IL-6）、PGC-1α、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）及 cTnI 濃度明顯下降，表明桃紅芩連湯可降低膿毒癥相關炎癥因子水平，減輕膿毒癥心肌損傷，保護心肌，影響心肌細胞能量代謝。

2.2 中成藥

2.2.1 芪藶強心膠囊 芪藶強心膠囊主要成分包括黃芪、澤瀉、人參、桂枝、附子、紅花、丹參等，具有益氣溫陽、活血利水的作用，臨床常用于心衰的輔助治療。臨床研究表明，芪藶強心膠囊能明顯改善患者癥狀，并在BNP、6 min步行距離（6MWD）、左室舒張末內徑（LVIDd）、左室射血分數（LVEF）和心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分等指標上均有顯著改善作用，且安全有效［28］。現代藥理學研究發現，芪藶強心膠囊不僅具有強心利尿的作用，還可以抑制心室重構和改善心肌能量代謝［29］。它通過缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）依賴、激活AMPK/PGC-1α軸調節葡萄糖攝取、FFA攝取和能量代謝的關鍵酶來保護心肌細胞和線粒體功能，改善心臟功能，調節心肌能量代謝［30-31］。

2.2.2 參附益心顆粒 參附益心顆粒主要包括人參、赤芍、附子、桂枝、丹參、豬苓、益母草、澤瀉、葶藶子等，具有益氣溫陽，活血利水的功效。吳繁等［32］將參附益心顆粒與常規治療相合用于慢性心力衰竭患者，結果表明治療組可顯著降低心衰患者的MEE和血清FFA水平，提示參芪益心方對衰竭心肌產生了積極的影響，能有效改善心肌能量代謝。鄭榮菲等［33］研究發現參附益心顆粒可通過KATP通道改善缺氧心肌細胞的能量代謝，改善其ATP濃度和細胞增殖能力，降低細胞的凋亡率。

2.2.3 桂枝養心膠囊 桂枝養心膠囊主要由黃芪、桂枝、當歸、丹參組成，具有調和營衛、補中益氣的作用。楊開燕［34］治療慢性心力衰竭時，在常規治療基礎上加用桂枝養心膠囊，結果顯示治療組的LVIDd與左室收縮末內徑（LVIDs）值、血清FFA均顯著低于對照組，證實了桂枝養心膠囊能改善機體的心肌能量代謝，提高心功能，有助于慢性心力衰竭患者的治療。

2.2.4 心復康口服液 心復康口服液由人參、黃芪、丹參、附子、淫羊藿、靈芝等藥物組成，常用于治療氣虛血瘀型心力衰竭。杜柏等［35］建立了心肌梗死后心衰大鼠模型，觀察心復康口服液對大鼠梗死周圍心肌組織肌酸激酶能量穿梭中線粒體肌酸激酶（mit-CK）mRNA 及mit-CK蛋白表達水平，結果表明心復康口服液可使心肌細胞mit-CK 蛋白含量增加，從而提高心衰時肌酸激酶穿梭系統的效率，增加ATP轉運，使心肌收縮力增強，進而優化心肌能量代謝過程，改善心衰引起的心肌能量代謝障礙及心肌功能損傷。

2.2.5 坎離顆粒 坎離顆粒是治療慢性心衰心腎陽虛證的心衰驗方，由生黃芪、熟附子、白術、白芍、茯苓、三棱、莪術、葶藶子、車前子、麥冬組成，具有益氣溫陽，活血蠲飲的功效。阮小芬［36］用腹主動脈縮窄法構建了心臟壓力負荷超載心衰模型，分別灌胃坎離顆粒和培哚普利、曲美他嗪32周后，對比2組的血流動力學指標。結果發現坎離顆粒各劑量組LVIDd均顯著降低，中劑量組ATP 顯著增高，表明與曲美他嗪相比，坎離顆粒能顯著該心衰模型改善左室舒張功能，改善心肌能量代謝。

2.3 單藥單方

2.3.1 黃芪 黃芪是豆科植物蒙古黃芪的根，具有益氣固表的作用，是中醫治療心衰的常用藥物。黃芪及其制劑已被證實能有效改善心肌能量代謝，在提高心臟收縮和舒張能力、保護心肌、利尿、抑制心室重構等方面具有顯著作用［37］。張夢等［38］用黃芪甲苷干預阿霉素誘導心力衰竭模型大鼠，結果顯示治療組LVIDd、LVIDs、LVEF 等心室重構指標、心肌細胞凋亡指數及心肌能量代謝指標明顯改善，提示黃芪甲苷可明顯改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝。陳彥［39］認為黃芪及其組分可以通過保護心肌線粒體結構，改善心肌能量代謝延緩心力衰竭的發生發展，其機制可能與增加生物氧化有關的多種酶的活性和調節肌酸激酶的表達有關。

2.3.2 降香 降香是豆科植物降香樹干和根的干燥心材，能散能行，具有化瘀理氣止痛的作用。研究表明降香主要的有效化學成分為揮發油及黃檀素，對心血管疾病具有改善心肌重構、促進血管內皮新生、改善心功能以及抗血栓、抗血小板凝集的功能［40］。趙美娜等［41］通過對后負荷增加型心衰動物模型進行主動脈弓結扎手術及降香治療，證明降香可以改善心力衰竭的氧化應激水平，延緩后負荷增加引起的心衰的發展進程，改善心肌重塑，增強心臟功能。壽斌耀等［42］也證實了降香油主要是通過上調AMPK、肉毒堿棕櫚酰轉移酶（CPT1）表達，增強脂肪酸氧化；降香水提物主要通過抑制M2-型丙酮酸激酶（PKM2）、二磷酸酶3（PFKFB3）和抑制糖酵解，調整心肌能量代謝，發揮心肌保護作用。

2.3.3 附子 附子為毛茛科植物烏頭的加工品，為辛甘大熱之品，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效，常用于治療心衰。研究發現附子可通過激活AMPK/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，增加心肌細胞能量代謝和細胞自噬，通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）磷酸化抑制心肌細胞凋亡，緩解心衰進程［43］。陳海媚等［44］發現附子的強心作用主要依靠其水溶性生物堿和總堿，可通過降低血清中與心力衰竭有關的神經體液因子，有效治療急性心衰。

2.3.4 玉竹 玉竹是來自百合科植物玉竹的干燥根莖，具有養陰生津，潤燥止渴之功效。楊禹晗［45］分析玉竹提取物可以降低心肌損傷組織中游離脂肪酸、乳酸含量，促使半胱氨酸蛋白酶蛋白表達降低，ATP/AMP值明顯升高，從而改善大鼠心肌缺血再灌注損傷，減少心肌細胞凋亡，增強心肌細胞線粒體能量代謝。

2.3.5 丹參注射液 丹參注射液是臨床治療心血管疾病的常用中藥制劑，具有抗脂質過氧化、清除自由基、改善微循環、調節血脂和抗動脈粥樣硬化等多種藥理活性［46］。丁芳萍等［47］用丹參注射液治療冠心病心絞痛患者，發現丹參注射液通過降低血清FFA水平、抑制脂肪酸氧化來影響心肌能量代謝，減少心肌耗氧量和心肌缺血量，保護心肌并減少臨床心血管不良反應事件的發生。馬晨等［48］對離體大鼠心臟給予丹參注射液干預，結果顯示大鼠心臟中乳酸含量顯著降低，可以有效抑制其脂肪酸氧化，并升高ATP含量，促進葡萄糖氧化，減少氧耗保護心肌，提高心肌能量代謝效率。

3 小結

心肌能量代謝障礙是心臟疾病發展過程中的重要因素之一，干預其代謝障礙對提高相關疾病的防治水平具有重要價值。部分醫家將能量代謝與中醫的“氣”“陽”“痰濁”“瘀血”聯系起來，發現益氣溫陽、活血利水等作用的中藥在治療心肌能量代謝障礙上有一定的優勢。但目前中醫藥對心肌能量代謝的治療研究仍存在很多不足，如治療心肌能量代謝的研究大多為動物實驗，缺乏臨床研究；中藥改善心肌能量的作用靶點尚不明確等問題。因此，針對心肌能量代謝障礙的中西醫結合治療，開展進一步研究，發掘整理有效的方藥，具有重要的臨床價值。

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