急性冠脈綜合征患者血清NGAL、suPAR、sOSCAR表達水平及與預后的相關(guān)性

肖立平 張利英 張云潔 孫文陽 范勝楠

急性冠脈綜合征(ACS)是心血管系統(tǒng)常見的危急重癥,是由于不穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血栓形成引起的心肌缺血臨床綜合征。目前,隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷進步,ACS患者很大程度上已經(jīng)得到規(guī)范、及時的治療,但出院后部分患者在后續(xù)康復治療過程中,往往因不良心血管事件發(fā)生(MACE)再次入院,從而影響患者的生存預后[1]。因此,盡早尋找準確的生物標志物來評估患者預后狀況,對降低患者MACE發(fā)生有重要意義。中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是一種分泌性糖蛋白,可在動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞中表達。據(jù)報道,NGAL血清水平隨著冠心病患者病情嚴重程度增加而升高,并且可用于預測急性心肌梗死患者心源性死亡[2]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)是細胞膜結(jié)合蛋白uPAR的可溶形式,并有其裂解產(chǎn)生,是免疫激活和炎性通路的新標志物,并與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。破骨細胞相關(guān)受體(OSCAR)作為破骨細胞分化和樹突狀細胞成熟的調(diào)節(jié)劑,可在血管內(nèi)皮細胞中表達,并參與動脈粥樣硬化期間的細胞活化和炎性反應(yīng)[4]。王榮等[5]報道血清sOSCAR值降低與高血壓患者頸動脈斑塊形成密切相關(guān)。但是,目前關(guān)于入院時聯(lián)合檢測血清NGAL、suPAR、sOSCAR判斷ACS患者MACE發(fā)生的報道研究較少。因此,本研究通過檢測NGAL、suPAR、sOSCAR在ACS患者血清中表達,分析其與患者預后狀況的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月我科收治的ACS患者120例作為ACS組。其中男67例,女53例;年齡40～85歲,平均(58.73±9.16)歲;吸煙史42例,飲酒史46例;體重指數(shù)(BMI)19～26 kg/m2,平均(23.45±1.78)kg/m2。另選取我院在這一時期內(nèi)健康體檢志愿者100例作為對照組,其中,男50例,女50例;年齡40～75歲,平均(56.29±8.40)歲;吸煙史30例,飲酒史28例;BMI 19～26 kg/m2,平均為(23.11±1.56)kg/m2。2組性別比、年齡等資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本次研究已獲得我院倫理委員會批準審核。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①經(jīng)冠脈造影檢查確診,且符合ACS診療指南的診斷標準[6];②均為首次接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI);③患者自愿接受本研究相關(guān)檢查及隨訪,且已簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準:①病毒型心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎等心臟疾病患者;②近期患有急慢性感染性疾病或使用激素/免疫抑制劑患者;③合并風濕免疫性疾病及腦血管疾病患者;④嚴重肝腎肺等臟器功能損害患者;⑤惡性腫瘤患者。

1.3 方法 采集受試者入院或體檢時空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min 離心10 min,離心半徑15 cm,取上層血清,保存于-70℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測受試者血清NGAL、suPAR、sOSCAR值,試劑盒分別購于杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司、北京迪信泰檢測科技有限公司、江西江藍純生物試劑有限公司,并根據(jù)試劑盒說明書進行實驗操作。

1.4 隨訪 患者出院后電話隨訪12個月,記錄隨訪期間患者MACE的發(fā)生情況,MACE包括全因死亡、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死或血運重建等,并將ACS患者分為MACE組(n=28)和非MACE組(n=92)。

2 結(jié)果

2.1 ACS組與對照組血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較 ACS組血清NGAL、suPAR、sOSCAR值與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表 1。

表1 ACS組與對照組血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較

2.2 ACS患者不同預后血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較 MACE組血清NGAL、suPAR值分別高于非MACE組,血清sOSCAR值低于非MACE組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 ACS患者不同預后血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較

2.3 影響ACS患者MACE發(fā)生的危險因素分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清NGAL(95%CI:1.003～2.619,P<0.001)、suPAR(95%CI:1.081～3.247,P=0.001)、sOSCAR(95%CI:0.37～0.854,P=0.006)是影響ACS患者MACE發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響ACS患者MACE發(fā)生的危險因素分析

2.4 血清NGAL、suPAR、sOSCAR對ACS患者MACE發(fā)生的診斷效能 ROC曲線結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR、sOSCAR及三者聯(lián)合檢測預測患者MACE發(fā)生的曲線下面積為0.825(95%CI:0.734～0.917,P<0.001)、0.810(95%CI:0.707～0.911,P<0.001)、0.793(95%CI:0.672～0.915,P<0.001)、0.910(95%CI:0.837～0.977,P<0.001),敏感度為0.708、0.662、0.754、0.677, 特異度為0.769、0.808、0.730、0.921。見圖1。

圖1 血清NGAL、suPAR、sOSCAR預測ACS患者MACE發(fā)生的ROC曲線

3 討論

盡管當前 ACS治療策略不斷優(yōu)化升級,但近年來ACS發(fā)病率一直居高不下,嚴重威脅著患者的生命安全[7]。PCI是ACS的最常用的治療方法,可快速恢復冠狀動脈灌注以減少急性心肌缺血期間的梗死面積,但PCI治療也可導致血管內(nèi)膜損傷或夾層,進一步導致血小板活化和聚集,致使術(shù)后血管血栓形成及支架內(nèi)再狹窄等心血管事件的風險增加,患者的生存質(zhì)量也受到重要影響。因此,及時發(fā)現(xiàn)和控制ACS的危險因素,對降低患者的病死率和提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。

NGAL是一種多功能糖蛋白,可在中性粒細胞、上皮細胞、心肌細胞及腎小管細胞中表達,并在組織損傷期間釋放入血。此外,NGAL與機體組織細胞凋亡、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和基質(zhì)降解有關(guān),并通過誘導促炎介質(zhì)產(chǎn)生,來參與血管動脈粥樣硬化的形成;還可通過與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)形成復合物,來介導血管內(nèi)皮功能障礙及炎性反應(yīng)過程,參與動脈粥樣硬化斑塊中細胞外基質(zhì)的降解,導致粥樣斑塊不穩(wěn)定,促使心血管疾病的發(fā)生[8]。研究表明,NGAL在多種心臟疾病(如心力衰竭、急性心肌梗死等)中表達增加,并可反映患者心肌缺血性炎性反應(yīng)[9]。劉斌等[10]報道稱,與對照組相比,ST段抬高型心肌梗死患者血清NGAL值明顯升高,血清NGAL升高程度與患者病情呈正相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn),冠狀血管持續(xù)性炎性反應(yīng)及損傷刺激,可導致機體自身產(chǎn)生大量NGAL,從而加速細胞外基質(zhì)的降解,致使動脈粥樣硬化斑塊破裂,導致ACS的發(fā)生。suPAR作為一種新型的促炎生物標記物,可參與機體炎性過程,促進身體的免疫反應(yīng),還可協(xié)調(diào)細胞黏附、遷移和增殖,參與動脈粥樣硬化的形成。suPAR還具有趨化功能,可促進白細胞遷移,參與創(chuàng)傷后的組織重塑。而當炎性細胞被細胞因子激活時,suPAR的表達上調(diào),以不溶形式釋放到細胞外基質(zhì)中,使血液中的suPAR水平升高,其也可干擾基質(zhì)的形成和纖維帽的降解,導致動脈粥樣斑塊破裂,誘導心血管疾病的發(fā)生[11]。S?rensen等[12]報道稱:血清suPAR值明顯升高與急性心肌梗死患者死亡率增加有關(guān),并對預測患者死亡風險有較高臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn),ACS組血清suPAR值明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明患者自身長期存在慢性炎性刺激,致使促炎細胞因子刺激活化中性粒細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞釋放大量suPAR,加重冠狀動脈血管粥樣硬化進展和斑塊不穩(wěn)定,從而誘導ACS的發(fā)生,與既往報道[13]相一致。OSCAR作為一種在破骨細胞中表達的免疫球蛋白受體,其可受血管壁內(nèi)皮細胞oxLDL的調(diào)控,促進單核細胞跨內(nèi)皮細胞遷移并參與促炎級聯(lián)反應(yīng),加速機體血管動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。而OSCAR信號激活也會增加趨化因子(例如單核細胞趨化蛋白 1)的產(chǎn)生,參與炎性部位白細胞的募集,致使動脈粥樣硬化期間的血管炎性或斑塊易損性增強,導致患者病情進一步發(fā)展。研究表明,高血壓合并頸動脈斑塊患者的血清sOSCAR值明顯低于健康對照組血清sOSCAR值,且其血清濃度降低是患者頸動脈斑塊形成的獨立危險因素[5]。本研究結(jié)果說明,sOSCAR濃度降低可促使動脈粥樣硬化形成,降低粥樣斑塊的穩(wěn)定性,導致心血管急癥的發(fā)生。

本次研究提示,NGAL、suPAR升高及sOSCAR降低可加重動脈粥樣硬化血管的內(nèi)皮損傷,增強動脈粥樣斑塊的炎性程度,致使斑塊破裂、血栓形成,從而導致患者MACE的發(fā)生,影響患者生命安全及生存質(zhì)量,與既往報道[14-16]相似。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR升高和血清sOSCAR降低是ACS患者MACE發(fā)生的獨立危險因素,說明患者在ACS發(fā)病過程中,由于心肌急缺血缺氧或壞死,致使機體產(chǎn)生大量的炎性細胞因子及應(yīng)激反應(yīng),并誘導血液中的NGAL、suPAR、sOSCAR釋放增大或減少,從而進一步加重患者病情,導致患者預后不良。Peiró等[13]報道稱:血清suPAR升高是ACS患者MACE和心力衰竭的獨立預測因子。研究發(fā)現(xiàn):sOSCAR值水平是ACS患者發(fā)生MACE的獨立危險因素,并可是患者短期內(nèi)MACE的預測指標[17]。ROC曲線結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR、sOSCAR及三者聯(lián)合檢測預測ACS患者MACE發(fā)生的曲線下面積為0.825、0.810、0.793、0.910,表明入院時血清NGAL、suPAR、sOSCA檢測對評估患者預后有一定的臨床價值,有助于臨床盡早制定干預方案,降低患者MACE的發(fā)生率。

綜上所述,ACS患者血清NGAL、suPAR值升高和血清sOSCAR值降低,其血清水平預后的MACE的發(fā)生密切相關(guān),是患者MACE發(fā)生的危險因素,入院時聯(lián)合檢測NGAL、suPAR、sOSCA對判斷患者MACE的有較高參考價值。