胃肝樣腺癌：一項多中心病例分析暨文獻復習*

申靜漪，魏登文，楊含騰，馬琛茹，丁方回，關泉林

730000 蘭州，蘭州大學 第一臨床醫學院（申靜漪）；730050 蘭州，甘肅省腫瘤醫院 胃腫瘤外科（魏登文）；730030 蘭州，蘭州大學第二醫院 普外科（楊含騰）；730000 蘭州，甘肅省人民醫院 放療二科（馬琛茹）；730000 蘭州，蘭州大學第一醫院 普外科（丁方回），腫瘤外科（關泉林）

1 資料與方法

1.1 病例資料及文獻資料納入

篩選2008 年7 月至2023 年2 月就診于蘭州大學第一醫院、蘭州大學第二醫院、解放軍聯勤保障部隊第940 醫院、甘肅省人民醫院、甘肅省武威腫瘤醫院、延安大學附屬醫院、延安市人民醫院7 所醫院且經病理學診斷為HAS 的患者，統計患者的臨床資料與病理資料。本次文獻回顧通過對數據庫的文獻進行篩查（知網、萬方以及PubMed），檢索詞：胃肝樣腺癌、肝樣腺癌、hepatoid adenocarcinoma of the stomach、gastric hepatoid adenocarcinoma，文獻發表時間為2000年1 月至2023 年4 月，根據文獻描述對來源重復及描述不清的病例進行刪除，其余病例納入統計。

1.2 病例納入及排除標準

納入標準: （1）經胃鏡手術標本病理學檢測或胃鏡活檢確診為HAS；（2）患者臨床資料完整且病理組織均由兩位以上高年資病理科醫師閱片報告；（3）患者簽署知情同意書。

排除標準: （1）原發部位除胃以外的其他肝樣腺癌患者；（2）病理診斷不明的患者；（3）臨床資料不全的患者。

1.3 方法

回顧性收集并記錄患者的年齡、性別、BMI、主訴、腫瘤大小、腫瘤部位、術前血清學指標、影像學檢查、病理學特征、免疫組化結果等數據，并通過門診復查或電話隨訪的形式對納入患者進行隨訪，隨訪日期截至2023 年3 月21 日。本研究所納入所有病歷資料均經過倫理委員會批準同意（倫理審批編號：LDYYLL2023-318）。

2 結 果

2.1 患者基本信息

經篩選后，共納入來自7 所醫院的37 例患者，男性30 例（81.08%），女性7 例（18.92%），男女比例約為4.29∶1，患者初次確診時年齡為39～72 歲，平均年齡（61.95±0.84）歲， 對初次就診時患者入院記錄進行查閱統計，多數患者以腹脹腹痛、消瘦等癥狀來診， 24 例患者（64.86%）出現腹痛癥狀， 22 例患者（59.46%）出現腹脹，10 例患者（27.03%）出現嘔血、黑便等消化道出血癥狀，7 例患者（18.92%）吞咽困難，7 例患者（18.92%）入院時出現不同程度的貧血， 18 例患者（48.65%）近半年內出現不同程度的體重減輕。

2.2 患者影像學及實驗室檢查

根據患者初次入院影像學報告，29 例患者（78.38%）初次就診即為進展期（III 期或IV 期），其中10 例患者（27.03%）提示肝轉移。平均腫瘤直徑（4.98±1.95） cm。術前實驗室檢查中，21 例（56.76%）患者提示血清AFP 升高，其中12 例患者血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）＞1 000 ng/mL，56 例（48.38%）患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高，5 例（16.13%）患者血清糖類抗原199（carbohydnate antigen 199，CA-199）升高。

2.3 患者病理特征

在37 例患者中，19 例患者組織學病理僅包含肝樣分化區，其中1 例患者經病理學確診為肝胃雙原發病灶，該患者為65 歲老年男性，以“腹脹伴腰背部疼痛”就診，經對癥支持治療后病情緩解，拒絕行進一步抗腫瘤治療，自行出院。院外隨訪6 個月，截止隨訪日期，患者生存良好。18 例患者僅有部分組織提示肝樣分化，其中1 例患者表現為混合型腺癌，鏡下可觀察到非黏附性癌、肝樣腺癌及絨毛膜癌分化區域，2 例患者伴有神經內分泌分化，1 例患者伴有粘液腺癌及普通腺癌分化區。所納入HAS 患者腫瘤分化程度普遍較低，其中低分化腺癌患者22 例，占59.46%，中低分化腺癌患者3 例，占8.11%，中分化腺癌患者8 例，占21.62%。29 例患者行Ki67 檢測，23 例患者Ki67 ＞50%，6 例患者Ki67 ≤50%，6 例患者行SALL4 檢測，均提示陽性。5 例患者行CDX-2檢測，均有不同程度陽性表達，21 例患者行GCP-3 檢測，19 例陽性表達。19 例患者行Hep-Par1 蛋白檢測，12 例陽性表達。根據美國癌癥聯合委員會第8 版胃癌TNM 分期對所篩選患者進行分期，III 期患者18例（IIIA 期7 例、IIIB 期3 例、IIIC 期8 例），占48.6%，IV 期患者12 例（32.4%）；II 期患者6 例（16.2%）；I期患者1 例（2.7%）。

2.4 診斷與治療

納入的37 例患者中， 4 例患者拒絕治療出院，33 例患者接受臨床治療，其中21 例患者接受了輔助化療，3 例患者在術前接受了新輔助化療。共30 例患者接受了手術治療，其中 3 例患者采取姑息性手術，27 例患者行根治性手術治療（15 例患者行全胃切除術）。手術患者術后病理報告提示23 例患者伴有淋巴結轉移，平均淋巴結清掃數（24.53±19.05）個，3 例（10.3%）患者在手術后出現了吻合口漏。

2.5 隨訪

以手術日期（未接受手術者以初次病理確診日期）作為起始日期，以死亡作為終點，對篩選的37例患者進行隨訪，患者隨訪時間為1～54 個月。中位隨訪時間為11 個月，期間3 例患者失訪，截至隨訪日期， 20 例患者死亡。最短生存時間僅1 個月，患者為54 歲女性，以上腹部疼痛前來就診，于2020 年6 月行腹腔鏡下遠端胃大部切除術后因疼痛無法進食，于術后1 月死亡。最長生存時間為54 個月，患者為49 歲女性，以上腹部疼痛來診，初步診斷為賁門惡性腫瘤，于2018 年9 月30 日行全胃切除術+D2 淋巴結清掃，術后行多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案（SOX 方案）化療6 周期，期間未見遠處轉移，截至隨訪日期，患者生存良好。除3 例失訪患者外，其余34 例患者1 年OS 為44.12%（表1）。

紅聯村鋼架大棚一大茬辣椒，收入7000元/0.05hm2，投入1500元/0.05hm2，純收入5500元 /0.05 hm2；頭茬西瓜二茬甘藍，收入 6 000元 /0.05 hm2，投入1 200 元 /0.05hm2，純收入 4 800 元 /0.05 hm2；頭茬甜瓜二茬筍子，收入10 000元/0.05 hm2，投入2 000 元 /0.05 hm2，純收入 8 000 元 /0.05 hm2；一大茬秋葵，收入5500元/0.05hm2，投入1000元/0.05hm2，純收入4500元/0.05hm2。

表1 37 例HAS 患者的臨床特點及治療Table 1.Clinical Characteristics and Treatments of 37 HAS Patients

（續表1）

2.6 文獻回顧結果

經篩選后，共納入國內外發表的81 篇相關文獻中1 380 例患者（表2～3），所納入文獻多為個案報道及單中心病例回顧研究，通過對納入文獻進行回顧后發現，HAS 分布具有地域性，已發表的病例報告主要來自于亞洲地區，其中以中國最為多見，其次是日本、韓國等亞洲國家，歐洲國家偶有單個散發病例報道［7］，在國內，HAS 相關病例的報道以沿海地區最為多見，西北地區少有病例報道。既往研究表明，HAS多好發于老年男性，發病部位以胃竇部最為常見，多數患者伴有術前血清AFP 的升高［8-10］。本次文獻回顧也獲得了相同結論，在所納入的1 380 例患者中，男性1 062 例（76.96%），女性318 名（23.04%），男女比例約為3∶1，發病部位以胃下部最多，占41.77%，其次為胃上部，占30.97%，胃中部和混合部位則分別占19.52 和7.74%。在1 380 例病例中，151 例詳細描述了患者入院時主要癥狀，多數患者（69.54%）以腹痛、腹脹等腹部不適癥狀來診，41 例（27.15%）患者初次就診時出現消化道出血癥狀，18 例（11.92%）患者出現以乏力、消瘦而就診，16 例（10.60%）患者無明顯癥狀，因血清AFP 升高或CT 提示占位前來就診。患者疾病分期以III 期居多，與病例研究結果相似。72.04%的患者提示存在不同程度的淋巴結轉移，24.03%的患者在治療過程中出現肝臟遠處轉移。術前血清腫瘤標記物中檢驗結果提示，多數患者血清AFP 水平升高（69.28%），其他腫瘤標記物如CEA 及CA-199 等也分別在38.37%與19.31%的患者中發現升高。在文獻回顧的1 380 例患者中，分別有187 例、148 例、143 例患者報告了其SALL4、GPC3、HepPar1 表達情況，其中以GPC3 的陽性表達率最高，占76.35%。所統計患者中，78.62%的患者接受了根治性手術治療，49.8%的患者接受了術后輔助化療，僅有7.62%的患者接受了新輔助化療（表2）。所納入患者1 年及3 年的OS 分別為70.36%及37.91%。

表2 文獻回顧1380 例HAS 患者的基本臨床特征Table 2.Basic Clinical Characteristics of 1，380 HAS Patients in Literature Review

表3 文獻回顧1380 例HAS 患者的基本病理特征Table 3.Pathological Characteristics of 1，380 HAS Patients in Literature Review

3 討 論

早在1970 年Bourreille 等［11］就報道了1 例胃腺癌伴肝轉移的患者存在血清AFP 的升高，此后陸續有散發的“甲胎蛋白升高的胃腺癌”個案報道。直到1985 年，Ishikura 等［2］經病理活檢后發現1 例胃癌患者組織學同時包含普通腺癌區域與肝樣分化區，首次提出 “胃肝樣腺癌”這一概念，將其與“甲胎蛋白升高的胃腺癌”區分開來。關于HAS 的產生機制目前尚未有定論，部分研究認為［12-13］，胃和肝在胚胎發育時共同起源于前腸，在腫瘤進展過程中，部分胃癌進一步發生表型轉化后產生了HAS，而表型轉化的發生也被認為是造成HAS 侵襲力升高的可能原因。作為一種特殊類型的胃腺癌，HAS 與普通胃腺癌在基因組學、臨床病理特征、治療模式等方面都存在一定差異。由于多個基因的缺失與突變推動了疾病發生發展，與普通胃癌相比，HAS 通常伴有更廣泛的雜合性缺失以及更高水平的分部等位基因缺失［12］， 基因突變以TP53 最為常見，這進一步影響了HAS 的分化［14］。此外，體細胞突變和廣泛的拷貝數變異也在疾病進展中發揮了重要作用，Zhao 等［15］的研究表明，染色體20q11.2-13.12 區域發生的拷貝數增益促進了HAS 不良生物學行為的產生，推動了疾病的發生發展。

在HAS 臨床病理特征方面，該病多好發于老年男性，以胃竇部最為多見，往往以腹痛為首發癥狀，在疾病初期即表現出高度的侵襲性，易發生早期肝轉移與淋巴轉移。多數HAS 患者可伴有血清AFP的升高［9，16-17］。根據病檢結果， HAS 可進一步分為單純性HAS（simple HAS，SHAS）（組織學僅包含肝樣分化區）與混合性HAS（mixed HAS）（組織學中僅有部分表現為肝樣分化）。與MHAS 相比，SHAS 的血清AFP 升高更明顯且侵襲性更強，也更易發生早期肝轉移。此外，在MHAS 組中，AFP 升高程度及侵襲力通常與組織中HAS 細胞占比呈正相關［13］。盡管已有研究表明，肝樣形態是胃腺癌患者預后不良的獨立危險因素［18］，但在長期預后方面，MHAS 與SHAS 患者并無明顯差異［20］。而所有類型HAS 患者與普通胃癌患者的長期預后之間是否存在差異，目前仍有爭論。多數研究表明， HAS 患者更易預后不良［8，19，21-22］，但Zhou 等［23］的研究卻提示二者總生存期并無顯著差異。除卻疾病本身的高侵襲性之外，臨床上HAS 患者高誤診與漏診率［5］也導致部分患者原發病灶被忽略，未能及時接受規范治療，進一步降低了HAS 患者的生存率。盡管已有許多研究表明［24-26］，SALL4、GPC3、Hep Par1 等免疫組化標記物在HAS 的診斷與預后中具有重大意義。但無論是臨床病例的統計還是文獻回顧的結果都提示，僅有極少部分患者接受以上免疫組化檢測。在我們所統計的37 例患者的病理資料中，僅有2 位患者完整接受了以上3 項檢查，這可能也與HAS 的早期誤診與漏診有關，患者僅接受常規胃癌標志物的免疫組化檢測，未行其他相關病理檢測。

關于HAS 患者的治療方面，不同于普通胃腺癌，HAS 發病率低、疾病認識不足，尚未有統一的治療指南。目前臨床多參考普通胃腺癌治療策略，根據臨床醫師經驗選擇相應的化療與靶向治療方案，不同化療方案的優劣性也存在很大爭議。盡管有研究顯示［27］，術前接受新輔助治療組與對照組相比，無病生存期可獲得顯著延長，但在我們的研究中，僅有少數患者在術前接受新輔助化療，多數患者初診時即處于晚期，且由于疾病進展較快，部分患者接受化療后仍未能達到手術要求而放棄手術選擇根治性化療。關于化療周期的選擇方面，Zhou 等［28］發現，術后接受6 個周期以上的輔助化療可明顯延長HAS 患者的總生存期。在我們的研究也得到了相似的結果，37 例患者有5 例接受了術后6 周期及以上的化療，截至隨訪日期，有3 例患者存活，5 位患者生存均超過1 年，其中1 例患者取得了最長生存時間54 個月，目前仍生存良好。考慮到其高突變負荷及高侵襲性，免疫治療也在部分HAS 患者中也取得了不錯的療效。在未來，免疫聯合6 周期以上的化療的治療模式與單純短周期化療相比，可能會使更多HAS 患者獲益。

在既往的研究中，文化水平與經濟狀況也被認為是影響癌癥患者預后的重要因素之一［29］，在我們統計的37 例HAS 患者中，除卻5 例患者職業不詳，有23 例患者為農民，占71.88%。因此我們推斷，過度勞累與較差的經濟狀況也可能是HAS 患者預后不佳的原因之一。但由于我們所統計的患者來自多個中心，每個中心的樣本量較小，可能存在一定的選擇偏倚，未來可能需要大樣本的研究來驗證這一發現。

總之，肝樣腺癌作為一種罕見病，其發病機制仍不明晰，且缺乏標準化治療方案，作為一種侵襲性極高的惡性腫瘤，HAS 患者的遠期生存仍存在很大挑戰，通過所收集的臨床數據及既往研究回顧，我們發現，提高HAS 患者的長期生存，關鍵在于進一步完善疾病診斷治療體系，降低誤診漏診率，根治性手術仍然是提高患者遠期生存的首選方式。目前，對于HAS 患者的相關研究仍存在大量空白，未來也期待能有更多的大樣本的研究來豐富現有的疾病認知，幫助相關患者提高生存率。

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