Mazabraud 綜合征的臨床、影像學及病理學特征：1 例報道暨文獻復習

沈艷，楊通，陳貴東，古婉儀

510260 廣州，廣州醫科大學附屬第二醫院 病理科

Mazabraud 綜合征是以單骨性或多骨性的纖維結構不良（fibrous dysplasia，FD）合并單發或多發性肌內黏液瘤（intramuscular myxoma，IM）為臨床特征的罕見疾病［1］，發病率約1/1 000 000（www.orpha.net）。由于該疾病常缺乏明顯的臨床癥狀，并且臨床工作者認識不足易導致漏診，預計其發病率可能高于預期。 鑒于骨病變惡性轉化的風險增加，有必要提高對Mazabraud 綜合征的認識，避免誤診、漏診。現報道我院收治的1 例Mazabraud 綜合征，并復習相關文獻，探討其病因、臨床特點和病理學特征，以期加深臨床醫師對該疾病的了解。

1 病例報道

患者，女性，57 歲，因左臀部腫物3 年余伴左髖部疼痛1 月，于2021 年6 月入院。自述平素身體良好，否認既往有外傷史或腫瘤史。入院后彩超顯示左大腿根部內側皮下約3.8 mm 處脂肪層大小約66 mm× 23 mm× 39 mm 混合回聲團塊，邊界尚清晰，形態欠規則，內部回聲不均，可見液性暗區，后方回聲增強。X 線檢查顯示左側髂骨、左側股骨上段骨質密度不均勻，見斑片狀低密度影及稍高密度影（圖1A）。MRI 示左側股骨上段、髖臼、坐骨、髂骨見多發片狀異常信號，為T1WI 低信號混雜點狀高信號，T2WI 及壓脂序列混雜高信號，DWI 高信號，增強掃描可見不均勻強化（圖1B）。左側大腿內側軟組織見腫塊影，范圍約4.2 cm×2.8 cm，為T1WI 低信號、T2WI 高信號、壓脂序列高信號，增強掃描為不均勻增強，邊緣見環形強化（圖1C、D）。

圖1 本病例的影像學表現Figure 1.Imaging Features of Present Case

完善相關檢查后，行左臀部腫物切除術及左股骨近端骨病灶刮除及植骨術。切除和刮除組織分別送病理檢查。大體觀察見：（1）左臀部腫物，大體為橢圓形，表面光滑，似有包膜，附著少量脂肪，大小5.5 cm×4.0 cm ×2.8 cm，切面呈實性，灰白色，質軟，有光澤，呈膠凍樣（圖2）；（2）左股骨近端骨病灶刮除標本：碎組織一堆，約4.5 cm×4 cm×1.5 cm，灰白色，質較韌，刀切有砂礫感。鏡下觀察見：（1）左臀部腫物：腫瘤細胞稀疏，間質富含黏液樣基質，可見疏松的網狀纖維，血管稀少（圖3A）。細胞小且大小較一致，胞漿少，嗜酸性，呈梭形或星芒狀，核呈圓形或梭形，固縮深染，無異型性，無核分裂像（圖3B）。腫瘤周圍可見不完整的假性纖維包膜包繞，可見腫瘤細胞侵入脂肪間，與周邊肪組織分界不清（圖3C）；（2）左股骨近端病灶：由增生的纖維樣組織和不成熟的編織狀新生骨構成，兩者比例在不同區域多少不等。纖維樣組織主要由纖維母細胞樣梭形細胞構成，形態溫和，無明顯異型性，核分裂少見；編織狀新生骨主要為纖細、形態不規則、彎曲的的骨小梁，呈“C””J”等英文字母形，骨小梁之間缺乏彼此連接，表面未見明顯骨母細胞襯覆（圖3D）。局部間質見黏液樣變及散在或灶性泡沫樣組織細胞浸潤。免疫組織化學染色發現，左臀部腫瘤細胞呈vimentin 陽性，Desmin、S-100、SMA、CD34、MUC4 均陰性。結合相關結果，本病例最終診斷為：Mazabraud 綜合征（左股骨近端FD 合并左臀部IM）。患者術后門診隨訪1 年10 個月，未見復發或惡性轉化。

圖2 軟組織腫物大體標本Figure 2.Gross Specimen of Soft Tissue Tumor

圖3 本病例的病理學特征Figure 3.Pathological Features of Present Case

2 討 論

1926 年Henschen［1］首次報道了1 例FD 同時伴發周圍多發性IM 的病例，1957 年Mazabraud 進一步詳細闡述了FD 與IM 之間的病理相關性，并以自己的名字將其命名為Mazabraud 綜合征［2］。這是一種罕見的散發性疾病，病因尚不明確。近年來，分子遺傳學研究顯示FD 和IM 都與GNAS1 基因突變有關［3-4］，且突變熱點幾乎均位于第8 外顯子，提示GNAS1 基因突變在Mazabraud 綜合征發病中起著決定性作用。人G 蛋白分為激活型（Gs）和抑制型（Gi）兩種，由α、β、γ亞基組成，在細胞跨膜信號傳遞中起重要作用。α亞基是其活性亞基，含有GTP和 GDP 結合位點并具有GTP 酶活性［5］。GNAS1 基因突變可導致其編碼蛋白Gsa 的GTP 酶活性喪失，引起腺苷酸環化酶異常激活，繼而導致細胞內第二信號cAMP 的過表達，最終引起間充質細胞的前體細胞異常增殖［6-7］，導致FD 和IM。由于GNAS1 基因突變發生在體細胞，因此病變組織中突變細胞和正常細胞呈鑲嵌分布，而其突變發生的時段和突變細胞的位置、比例決定了發病年齡、病變的范圍和嚴重程度。這從分子機制方面詮釋了Mazabraud 綜合征臨床表現的異質性。目前FD 和IM 的GNAS1基因突變研究多為非Mazabraud 綜合征病例，而Mazabraud 綜合征極為罕見，迄今對其GNAS1 基因突變研究的文獻報道十分有限。國內唐娟等［8］曾研究了1 例Mazabraud 綜合征的GNAS1 基因突變情況，在其FD 中發現了該基因的熱點突變，即第8 外顯子中的第201 位密碼子突變為CGT →TGT，但在同一患者的IM 中未檢測到突變，究其原因，可能因基因突變細胞太少而導致假陰性結果。Cox 等［9］對其報道的2 例Mazabraud 綜合征的其中1 例進行了GNAS1 基因突變分析，發現FD 和IM 均發生了相同的熱點突變，即在第201 位密碼子均發生了R201H突變。歐洲一項多中心研究對32 例Mazabraud 綜合征的流行病學及臨床特點進行了回顧性分析，其中在6 例行GNAS1 基因突變檢測的IM 中，發現5 例均存在第8 外顯子的熱點突變，但在這些患者的FD 病變中，因無標本可獲取而未能確定FD 病變的突變是否與IM 的突變相匹配［10］。最近，Ka?par 等［11］對其報道的1 例Mazabraud 綜合征進行了GNAS1 基因突變分析，在患者的FD 和IM 組織中均檢測到了R201H熱點突變。這些研究結果進一步證實了GNAS1 基因突變是Mazabraud 綜合征的重要病因機制。

Mazabraud 綜合征好發于女性，男∶女為1∶2。FD 中位發病年齡為40 歲。根據Vescini 等［12］對Mazabraud 綜合征的回顧性研究和文獻復習，100 例骨病變中，77 例為多骨性損傷（占77%），常見于股骨和盆骨，也可發生在脛骨、肋骨、顱骨等部位；在單側和單骨性損傷中，右側較左側更多見（57% vs 43%）。IM 發病中位年齡為47 歲，平均比FD 晚6.5年發病，也可單發或多發， 以多發為主（占60%），右側較左側更多見（61% vs 39%）。最常見于四肢、肩和臀部肌肉內，尤其大腿最多見，占一半以上。少數情況下，IM 還可見發生在頭頸部、胸壁、腹膜后、皮下及關節附近［13］。Hagelstein-Rotman 等［14］報道了來自荷蘭、美國和法國三級轉診中心就診的30 例Mazabraud 綜合征患者，發病中位年齡為42 歲，女性20 例（67%），男性10 例（33%），其中26 例患者被診斷為多骨性疾病（87%），29 例患者的IM 位于骨性FD 病變附近（97%）。趙紅葉等［15］于2008 年報道了國內首例Mazabraud 綜合征，該患者為女性，60 歲，以右大腿腘窩腫塊為首發癥狀，臨床表現為右側股二頭肌內近腘窩處單發IM 及同側股骨上段單骨性FD。其后，國內先后報道了數例Mazabraud 綜合征，均為個案報道，年齡從23 歲至70 歲不等，無明顯性別差異，全部病例均以軟組織腫塊為首發癥狀，多數病例IM 為單發，骨病變中所有病例均累及股骨，約一半病例為多發性骨損傷，左右側比例基本相同［16-18］。上述臨床特點與文獻報道有出入，可能與國內病例報道太少而造成的偏差有關。我們報道的這例為57 歲女性患者，FD 表現為多骨型，病變累及左側股骨上段、髖臼、坐骨及髂骨，即骨性病變見于左側股骨和左側盆骨；IM 發生在大腿根部，也是左側，貼近坐骨結節，臨床誤認為是坐骨結節囊腫。值得一提的是，解剖學上，本例IM 位于皮下脂肪深層，術中見腫瘤一側緊貼深筋膜（肌筋膜），而并非發生在肌肉內。根據發現左臀部腫物3 年余的病史，推測IM 發病至少在4 年前；而FD 臨床主要表現為近期骨疼，由于之前無手術史、骨折史且無任何骨骼影像學檢查，因此無法推測FD 發生的大概年齡及是否早于IM 發病。

Mazabraud 綜合征中的FD 其臨床癥狀與病變部位和骨損范圍、程度有關，可表現為局部膨隆和腫塊、疼痛、畸形等。影像學上，通常表現為界限清楚的低密度膨脹性溶骨性病變，病灶周圍骨皮質厚薄不一，邊緣有致密硬化，無骨膜反應［19］。FD 典型X 線表現為毛玻璃樣外觀，周圍有致密的骨質，邊界清晰，皮質通常完整，但由于膨脹性病變而可能變薄；如果存在軟骨島，在X 線上可呈現爆米花樣鈣化［20］。MRI 在T1WI 上表現為均勻的低信號，而在T2WI 加權像上表現為混雜信號或高信號，在T1 和T2 加權序列上硬化緣表現為低信號帶［21］。CT 主要表現為骨性膨脹伴特征性毛玻璃樣改變，有助于更好地顯示病變范圍，在評價基質礦化、假分隔、擴張、皮質變薄和病理性骨折方面更敏感［22］。ECT 表現為病灶處代謝異常活躍［23］。本病例X 線顯示左側髂骨、左側股骨上段髓腔內溶骨性病變，密度不均勻，見斑片狀低密度影及稍高密度影，呈皂泡樣改變，邊緣硬化不明顯，無骨膜反應。在MRI 上，病變表現為T1WI 低信號混雜點狀高信號，T2WI 及壓脂序列混雜高信號，DWI 高信號，增強掃描可見不均勻強化。組織學上，正常骨小梁及骨髓被大量增生的纖維樣組織所替代，其內散在分布著大小不等、形態不一的骨小梁，排列紊亂、無序，缺乏彼此連接，表面未見明顯骨母細胞襯覆。

Mazabraud 綜合征中的IM 臨床上可無任何癥狀，通常患者因腫塊不斷長大而就醫，偶爾可伴有疼痛。影像學上，IM 往往發生在FD 區域附近，通常表現為軟組織內界限清楚、均質的低密度團塊影。X 線呈非特異性軟組織腫塊，但由于敏感度較低，約一半病例可顯示正常結果［24］。MRI 表現包括T1WI上的低信號，T2WI 上的高信號，以及對比增強期的不同模式，包括不均勻或斑片狀和周邊增強等［25］。CT 通常顯示為邊界清楚的均勻軟組織腫塊，其密度高于水，低于周圍肌肉組織，大約50%的病例可見輕度彌漫性增強或周邊和間隔增強［26］。IM 的這些影像學特征與囊腫或其他黏液樣軟組織的良性/惡性腫瘤高度相似，鑒別難度較大，但如果存在多個病灶，應該考慮到一種綜合征的可能，如Mazabraud 綜合征或神經纖維瘤病。我們這例IM 為單發病灶，MRI 表現與文獻報道相符，T1WI 為低信號，T2WI 為高信號，增強掃描為環形強化，結合多發性骨損害，影像學上考慮為軟組織惡性病變。組織學上，腫瘤組織細胞稀少，呈梭形或星芒狀，無異型性，無核分裂像，間質血管稀疏，富含大量黏液樣基質；腫瘤與周圍組織分界不清，形成不完整的纖維包膜。免疫表型呈vimentin 陽性，CD34、SMA 和Desmin 不同程度表達，S100 陰性［13］。本例除vimentin 陽性外，其余標記均為陰性。IM 屬于良性間葉源性腫瘤，基本不惡變，與其他富含黏液、更具侵襲性的病變（如血管黏液瘤、黏液性纖維肉瘤、黏液性脂肪肉瘤等）的鑒別依賴于病變內缺乏高細胞密度、核分裂像和血管。對于形態學及免疫表型不典型的病例，GNAS1基因突變分析將有助于IM的精確診斷［4，27-28］。另外，在熟知Mazabraud 綜合征的情況下，相關的FD 的存在也提示軟組織病變為良性性質的可能。

Mazabraud 綜合征偶可同時伴發McCune-Albright 綜合征，后者臨床表現為多骨性FD、皮膚咖啡牛奶色素斑和內分泌功能異常［29］。McCune-Albright綜合征中的FD 均為多骨性病變，病因也與GNAS1基因突變有關［30］。皮膚色素斑一般分布在有骨病變的同側。內分泌功能異常可表現為性早熟、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、生長激素分泌過多、糖尿病、庫欣綜合征、多囊卵巢和乳腺纖維腺瘤病等。McCune-Albright 綜合征發病性別差異與Mazabraud 綜合征相似，也好發于女性，女∶男約為2∶1。但根據Biazzo 等［31］的病例報道和文獻復習以及后繼其他學者的個案報道［32-33］，Mazabraud 綜合征同時伴發McCune-Albright 綜合征的患者幾乎均見于女性，13 例中僅1 例為男性，女∶男 ＞ 10∶1，提示兩種綜合征伴同的患者比任一綜合征單發的患者，更常見于女性，但這種性別差異有待更多病例積累證實。

Mazabraud 綜合征的治療方面，對于IM 可行局部手術完整切除，在充分認識這一綜合征的情況下，可避免因誤診為惡性而導致的過度擴大切除。FD若為無癥狀病變，一般不需要治療，只需連續隨訪。癥狀性FD 的治療通常是非手術治療，包括雙膦酸鹽和非甾體抗炎藥等用于緩解疼痛［34］。 對于高應力部位（如股骨近端）有癥狀的、較大的或進行性的病變，以及非手術治療無效的患者，多主張手術治療。 FD 手術的目的是預防或治療畸形和穩定病理性骨折［35］。最常用的手術方法為刮除和植骨術，加或不加內固定［36-37］。但由于手術常難以取得滿意效果，目前還沒有有效的、成熟的醫學治療方法。最近，有研究顯示地舒單抗（denosumab）可直接靶向作用于FD 病變中異位的破骨細胞，促進基質細胞向成骨細胞分化，從而抑制病變發展［38］，同時能夠有效緩解雙膦酸鹽治療無效的FD 患者的疼痛［39］，因而denosumab 被認為是治療FD 前景看好的藥物。但停藥后導致的反彈相關骨折、頜骨壞死及危及生命的高鈣血癥等副作用，使denosumab 的臨床應用受到限制，后續需要進一步的研究來確定治療的最佳劑量和持續時間［40］。FD 因經放療后易誘發惡變，因而禁忌放療。

Mazabraud 綜合征的IM 一般不惡變，但在手術切除后可復發，通常認為其復發率低。但Majoor等［10］對Mazabraud 綜合征的20 例IM 患者在手術切除后進行了長期隨訪，發現其中6 例（30%）復發，復發時間為手術后1.9～16.0 年，中位年限為8.5年。這些研究結果提示Mazabraud 綜合征的IM 具有較高的復發率，而且術后復發似乎是一個非常緩慢而持久的過程。孤立性IM 和Mazabraud 綜合征的IM 均存在GNAS1 基因突變，提示兩者可能具有相同的發病機制。然而，Silver 等［41］對17 例孤立性IM 經手術切除后的患者進行平均7 年（1 至20 年不等）的隨訪，發現無1 例復發；而Mazabraud 綜合征的IM 如前所述，具有相對較高的復發率。這表明兩個實體之間存在差異。Mazabraud 綜合征中IM的較高復發率可能與組織學特征（如高細胞性）以及多發性IM 以不同速度發展有關，但確切因素仍有待進一步研究。

Mazabraud 綜合征的FD 為良性病變，偶可發生惡性轉化，形成骨肉瘤、軟骨肉瘤或高級別梭形細胞肉瘤［42］，但依據報道的整體數據，目前認為其惡變率較高，可達6%［43-44］。因此，對Mazabraud 綜合征患者進行影像學長期監測是十分必要的，其中全身MRI 是目前首肯的最佳監測方法。本例經每半年一次的MRI 復查監測，至今隨訪1 年10 個月，未見IM 復發或FD 惡性轉化。

總之，Mazabraud 綜合征雖罕見，但影像學表現具有一定特征，最終確診依賴于病理學檢查。與孤立性FD 多發生在兒童和青少年期不同，Mazabraud綜合征中的FD 多出現在較晚的成年期。因此，對于發病年齡上可疑的FD 患者，應注意有無合并IM。反之，對于IM 的患者，也須警惕有無FD 存在。遵循從“懷疑”再到“驗證”這一診斷思維模式，Mazabraud 綜合征診斷的準確性和檢出率將會得到進一步提高，從而有效避免誤診、漏診。

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