急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后脂蛋白相關磷脂酶A2變化特點及對認知功能恢復的影響

周 莉, 郭 蘭, 鄒雪梅, 張 軒, 鄭 輝, 陳星宇

(四川省成都市第一人民醫院神經內科, 四川 成都 610000)

急性腦梗死是由于供應大腦的動脈狹窄或閉塞,供血不足及缺氧,引起腦損傷,最終損害腦功能。急性腦梗死的發病率逐年上升,30%的患者是老年人,在我國急性腦梗死致死率逐漸上升[1]。避免腦損傷范圍過大應采取早期溶栓治療,研究證明急性腦梗死的溶栓時間窗口在4.5h內[2]。目前,臨床上廣泛應用溶栓藥物阿替普酶,治療療效顯著,并且應盡早給藥。脂蛋白磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是通過血管內膜細胞中的T細胞、巨噬細胞和肥大細胞分泌的磷脂酶,可促進氧化磷脂的水解,產生脂質促炎物質,導致血管內皮細胞死亡和功能障礙,從而參與心腦血管疾病[3]。一項研究證實,在氧化應激和炎癥反應中Lp-PLA2起著重要角色,并表明其增加可增加心腦血管疾病的風險[4]。然而,尚未報道急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點及認知功能恢復的相關研究。本研究分析急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點及對患者的認知功能恢復情況是否產生影響,旨在為臨床醫生治療急性腦梗死患者提供參考指標。

1 資料與方法

1.1研究對象:選取2022年1月至2023年2月于本院就診行阿替普酶靜脈溶栓的128例急性腦梗死患者。根據術后MoCA量表的評價結果,將MoCA評分<26的患者納入恢復不良組(18例),將MoCA評分≥26的患者納入恢復良好組(110例)。納入標準如下:①18歲或以上;②阿替普酶溶栓治療且癥狀發作時間(指從癥狀發作到溶栓治療的時間)≤4.5h;③符合急性腦梗死的診斷標準,有一定的神經功能缺損;④患者臨床資料完整且同意簽署知情同意書。排除標準如下:①出血性腦梗死患者;②短暫性腦缺血發作患者;③腦靜脈竇血栓形成患者;④腦腫瘤患者,因各種原因主要觀察指標不全的患者;⑤有阿替普酶禁忌證的患者。

1.2方 法

1.2.1阿替普酶靜脈溶栓治療:入院后,兩組患者根據入院后病情,給予輸液、吸氧、顱內減壓、電解質紊亂糾正、抗血小板聚集等常規治療。采用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,SFDA批準號S30)靜脈溶栓,總劑量為0.9 mg/kg體重。總劑量的10%在1 min內靜脈注射,其余90%在1h內靜脈滴注。溶栓治療中監測活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time,APTT)和凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)以調整劑量。

1.2.2療效和認知功能的評價:根據NIHSS評分的變化和臨床癥狀的改善情況評價兩組的療效。如果語言和活動等生活能力恢復正常且治療后NIHSS評分降低50%以上,則評估為顯著有效,如果語言和活動等生活能力得到改善且NIHSS評分下降20%～50%,則評估為無效。通過MoCA量表評估認知功能,滿分30分,≥26分正常[5]。

1.3觀察指標:①臨床基線:年齡、吸煙史、性別、高血壓史、BMI、腦梗死體積、糖尿病史、文化程度、梗死部位、代謝綜合癥、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、PT、APTT、溶栓時間等。②常規實驗指標:所有納入本研究者禁食8～10h后,于清晨空腹抽取靜脈血5mL,經離心(4000r/min,10min)后收集血清樣本。采用全自動生化分析儀(Modular DP,Roche,瑞士)檢測溶栓前血糖、尿素氮、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血紅蛋白、血肌酐、血尿酸(uric acid,UA)、白蛋白。采用蛋白分析儀(IMMAGE 800,Beckman coulter,USA)檢測C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)。通過凝血酶凝固法測定纖維蛋白原。Sysmex1000 血液分析儀測定白細胞計數。Lp-PLA2試劑盒由江蘇酶免疫實業有限公司提供,通過全自動生化分析儀(日本奧林巴斯AU2700)檢測Lp-PLA2。③評分:NIHSS評分[6],NIHSS量表獲取治療前后的神經損傷,評分范圍為0～42分。高分提示嚴重神經系統損害。0～1分=正常;2～4分=輕度損傷;5～15分=中度損傷;16～20分=中度至重度損傷;21分=嚴重損傷。、MESSS評分[7],用于評估干預前后神經功能的恢復情況。首先,評估患者的意識(最大刺激和最佳反應),如果患者不能正確回答問題,則進行握緊和伸展以及睜開和閉眼的檢查;無法完成上述檢查的患者進一步接受了肢體功能檢查,檢查肢體的局部刺激、面癱、水平凝視言語和上肢肌肉力量。量表總分為45分,分數越高表明晚期中樞神經系統損傷較嚴重。

2 結 果

2.1急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后脂蛋白相關磷脂酶A2變化特點:兩組患者治療前比較差異不具有統計學意義(P>0.05);兩組患者的Lp-PLA2在阿替普酶靜脈溶栓治療后均下降,但恢復良好組的下降幅度(223.45±102.35μg/L)高于恢復不良組(289.36±110.23μg/L),兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓前后Lp-PLA2變化圖

2.2兩組的臨床資料分析:恢復不良組的年齡≥65歲、梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原、白細胞計數、Lp-PLA2、代謝綜合癥、APTT、溶栓時間均高于恢復良好組,而治療后NIHSS評分和MESSS評分均低于恢復良好組,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1

表1 兩組患者一般臨床特征資料與實驗室指標比較

2.3影響急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認知功能恢復的多因素分析:以急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認知功能恢復情況為因變量(恢復良好=0,恢復不良=1),將表1中有統計學意義的變量作為自變量并賦值(見表2),結果顯示,梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原≥2.89g/L、白細胞計數≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、代謝綜合癥、APTT≥31.50s、溶栓時間≥4.50s、NIHSS評分≥15.00分、MESSS評分≥12.00分是急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認知功能恢復不良的危險因素(P<0.05),見表3。

表2 Logistic回歸分析患者認知功能恢復不良的賦值變量

表3 logistic回歸分析認知功能恢復不良的危險因素

2.4構建列線圖模型:采用R軟件的“rms”程序包,根據篩選出的10個獨立影響因素構建列線圖預測模型。結果顯示,梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原≥2.89g/L、白細胞計數≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、NIHSS評分≥15.00分、MESSS評分≥12.00分、代謝綜合癥、APTT≥31.50s、溶栓時間≥4.50s得分分別對應為20分、12分、15分、45分、50分、48分、35分、22分、20分、25分。10項獨立影響因素總分為292分,對急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認知功能恢復不良的預測值為0.873,即預測概率為87.3%,見圖2。

圖2 預測急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認知功能恢復不良的列線圖模型

2.5模型的評價

2.5.1列線圖預測模型校準度的評價及驗證:采取Bootstrap法重復抽樣1000次對列線圖預測模型進行內部驗證。結果顯示:訓練集和驗證集的C-index分別為0.862、0.826;兩集的校正曲線均與理;S1;X1;Z1;Y1(+154.2mm,-2.5mm)〗

圖3 模型校準曲線驗證圖

2.5.2列線圖預測模型區分度的評價及驗證:區分度評價結果顯示:訓練集和驗證集的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.864(95%CI:0.789～0.898,P<0.001)和0.834(95%CI:0.774～0.877,P<0.001),見圖4。

圖4 模型的ROC曲線驗證圖

2.5.3列線圖預測模型有效性的評價:決策曲線顯示閾值概率在0.01～0.91時,凈獲益率>0,具有較高的凈獲益值,安全可靠,實用性強,見圖5。

圖5 模型的臨床決策曲線

2.6風險分層:通過列線圖預測個體患者危險評分,應用X-tile軟件將該模型根據Logistic風險得分分為高(>34.8分)、中(12.7～34.8分)、低(<12.7分)風險三個水平,恢復不良發生率分別為52.04%、31.74%和10.87%,高風險組恢復不良的發生率明顯高于中風險組和低風險組(χ2=6.266,P=0.013),見圖6。

圖6 X-tile軟件風險分層列線圖預測模型

3 討 論

腦梗死又稱腦動脈血栓形成,多發生于中老年人,其主要生理病理過程是患者在動脈粥樣硬化和連續神經功能損害和缺損的基礎上,導致腦缺血缺氧。急性腦梗死的特點是發病率、致殘率、死亡率高。它是一種常見的腦血管疾病,涉及由突發的血液循環障礙引起的腦組織缺血和缺氧壞死。阿替普酶是一種新型溶栓劑,屬于基因重組溶栓藥物系。該藥進入血液后可與纖維蛋白結合,然后激活纖維蛋白原并促進血漿纖維蛋白原的降解,溶栓效果明顯,血液流通迅速[8]。阿替普酶在治療急性腦梗死中療效顯著。越早溶栓治療血管疏通效果月明顯,降低腦組織損傷,挽救缺血半影區。阿替普酶藥物具有降低血液黏度、分解纖維蛋白原、誘導溶栓、抑制血栓形成的藥理作用[9]。Lp-PLA2是血管炎癥的特異性指標,其水解物是一種強大的炎癥物質,不斷刺激Lp-PLA2再生,從而加大血管損傷環[10]。然而,尚未報道急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點及認知功能恢復的相關研究。本研究分析了術后Lp-PLA2的變化特點及認知功能恢復情況在急性腦梗死患者中的臨床價值,旨在為臨床醫生治療急性腦梗死患者提供參考指標。

在本研究中Lp-PLA2在阿替普酶靜脈溶栓治療后均呈下降趨勢。Lp-PLA2能產生氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂,也可促進各種炎癥因子的表達,加重動脈內膜損傷,最終誘導不穩定斑塊的形成。本研究治療后,患者Lp-PLA2水平大幅度下降,說明阿替普酶靜脈溶栓治療可有效調節Lp-PLA2,保護心腦血管功能。急性腦梗死是全世界發病和死亡的最重要和最普遍的原因之一,最常見的病變部位是額葉[11]與本研究的結果一致。在急性腦梗死患者中,高血糖與認知功能不良結局之間的關系受側支狀態的影響。高血糖(葡萄糖水平>140mg/dL)與功能結局差的呈正相關,血糖越高,認知功能恢復越差。纖維蛋白原與凝血級聯相關的預測因子已被確定為急性腦梗死患者的預后影響因素,一旦發生腦梗死,纖維蛋白溶解系統被激活,并將纖溶酶原轉化為纖溶酶,用阿替普酶誘導后才能裂解纖維蛋白。活化的纖溶酶分解纖維蛋白。因此,認知功能恢復不良水平纖維蛋白原升高。白細胞是免疫和炎癥反應的重要組成部分,在腦梗死中的發病機制和進展中,對白細胞的潛在機制進行了深入探索。急性腦梗死的發生率導致血流中斷,從而引發炎癥級聯反應并增加血腦屏障的通透性。代謝綜合征包括:腹部脂肪堆積嚴重或體重超標;動脈粥樣嚴重硬化血脂異常;葡萄糖耐量反常,從而導致預后不良。研究發現在4.5h時間窗內的溶栓治療對在急性腦梗死患者的療效顯著。超過4.5h時間窗將會嚴重導致預后不良。用阿替普酶溶栓可顯著緩解腦組織的缺氧,減少腦組織的損傷。MMSE、NIHSS和MoCA是測量患者認知功能的常用評估工具。本研究阿替普酶在減少腦損傷和改善認知功能方面效果良好,與上述研究結果一致。然而,這項研究的樣本量很小,需要進一步擴大。此外,觀察時間短,因此需要進一步延長隨訪時間。不能耐受溶栓治療的溶栓禁忌證患者未參加本研究進行對照觀察。因此,這些患者應納入未來的對照觀察性研究,以確定溶栓治療在改善預后方面的效果。

綜上所述,了解Lp-PLA2的變化趨勢及阿替普酶靜脈溶栓治療后的認知功能的影響變量,可以提早制定干預措施改善預后,值得進一步臨床應用和研究。