多學科交叉融合的礦物藥爐甘石煅制綜合實驗設計

王賢書,李佳,王會,馬光芳,王勤,李亞楠,3,卓魚周,3

(1.貴州中醫藥大學 藥學院,貴州 貴陽 550025;2.貴州中醫藥大學 藥物物理研究中心,貴州 貴陽 550025;3.貴州中醫藥大學 藥用礦物資源與開發研究中心,貴州 貴陽 550025)

學科交叉融合是在不同學科差異的基礎上,打破學科之間的邊界,將多個學科知識體系相互融會貫通,促進各學科之間相互滲透、相互交叉的一種活動[1-2]。《中藥炮制學》是一門研究中藥炮制的傳統理論、炮制原理、制備工藝、品質標準、歷史沿革及其發展方向[1]的一門學科,是最具中醫藥特色的學科之一,理論和實踐都比較強,具有綜合性強、覆蓋面廣等特點[3],是我國藥學領域唯一擁有自主知識產權的技術[4],中藥學相關專業學生開設《中藥炮制學》,目的在于幫助學生掌握中藥炮制的基本理論、基本知識和基本技能,鞏固并深化學生的專業理論體系,把學生培養成知識面寬、實踐性強、適應中藥產業發展需要的復合型技術應用型專門人才。《中藥炮制學》總學時有72學時,其中實驗及實踐有32學時,在教學過程中發現,本課程的實驗教學部分,現行的教學模式以及教學內容還需要改進。首先,在實驗教學中,多進行單一技術性驗證實驗。該課程由于受到歷史條件和科學文化水平的限制,炮制方法原始,工藝簡單,理論闡述較簡略[5],按照實驗教材現有內容進行教學,難以激發學生的創新意識和創新能力;其次,《中藥炮制學實驗》課程中有關礦物藥的炮制實驗開設的內容較少,且滯后于科研實際,為了在教學中突破實驗教材的局限,使學生獲得更廣博、更先進的知識,培養創新性思維,《中藥炮制學實驗》在“創新引領課堂”驅動下對教學改革進行深入探索,是提升中藥炮制學課程教學質量、凸顯中藥學學科特色、創新中藥人才傳承和培育的重要舉措。我校中藥學相關專業的學生開設該課程時已具備一定的專業基礎知識,在《中藥炮制學》課程中,礦物藥的炮制過程涉及到了許多分解反應、化學反應等相關化學方程,結合化學工程、材料科學與技術、計算機技術模擬和礦物藥炮制等多學科相關知識則可以有效幫助學生理解礦物藥炮制所涉及到的有關化學反應,可以使炮制課程的教學更加形象生動、直觀,能夠緊密聯系中藥飲片的生產過程,激發學生的專業學習興趣與熱情。

因此,設計了多學科交叉融合的礦物藥爐甘石煅制綜合實驗設計,解決礦物藥炮制實驗中的問題,激發學生動手能力和應用新知識的能力。

1 綜合教學實驗設計的理論依據

爐甘石來源于碳酸鹽類礦物方解石族菱鋅礦的礦石,藥用歷史悠久[6,是中醫眼科、皮膚科、外科的常用藥,具有明目退翳,收澀斂瘡之功效。爐甘石不能生用,均須炮制后入藥[7,《中華人民共和國藥典》一部(2020年版)規定爐甘石的炮制包括煅制和水飛兩個步驟,其中煅法是按照明煅法煅至紅透來進行,藥典中對爐甘石的煅制工藝和火候表述模糊,實際炮制過程中爐甘石不同煅制溫度和時間對其化學成分及藥效均有影響,為此,采用現代科學手段和研究方法對爐甘石炮制原理進行研究以便學生能夠掌握炮制機理,為今后的學習和工作打下基礎具有重要的意義。

2 綜合教學實驗的設計

2.1 實驗目的及要求

(1)學習爐甘石的煅制方法;(2)學習HSC Chemistry 6.0軟件計算爐甘石炮制化學反應的熱力學參數的計算及分析,反應溫度的平衡組成的影響;(3)學習爐甘石生品和炮制品的表征技術,了解X射線粉末衍射儀和熱重-質譜聯用系統TG-DSC-MS的工作原理及操作技能;(4)掌握查閱中外文文獻的方法,培養學生發現問題、分析問題、思考問題以及解決問題的能力,培養學生理論基礎知識與實踐技能綜合應用的能力,培養中藥學專業學生的創新能力。

2.2 實驗設計方法

以爐甘石煅制研究的科研成果進入中藥學炮制學實驗教學為例,用計算軟件解決礦物藥炮制的問題,采用HSC Chemistry 6.0軟件,利用反應和平衡模塊進行了計算。對爐甘石的分解利用熱力學數據進行了評價,利用熱分析-質譜分析的實驗結果進行驗證分析,通過爐甘石炮制實驗研究煅制溫度和時間對有效成分含量和物相的變化規律。

2.3 實驗準備

2.3.1 實驗試劑

礦物藥爐甘石,采于貴州省赫章縣丫都銅爐上,經破碎、烘干、研磨、過篩(粒徑小于 85 μm)后備用。乙二胺四醋酸二鈉、氨水、磷酸氫二鈉、三乙醇胺、銘黑T、氯化銨、鹽酸、亞鐵氰化鉀等化學試劑均為分析純。

2.3.2 實驗儀器

箱式馬弗爐HY-1200、德國布魯克X射線衍射儀 D8 ADVANCE;英國馬爾文X射線熒光光譜儀Zetium Minerals Edition;德國耐馳STA409PC熱分析儀和QMS403四極質譜儀組成的熱重-質譜聯用系統。

2.4 授課內容

2.4.1 爐甘石的煅制

取凈制的粉碎過100目(0.15 mm)篩網的爐甘石粉末適量,放入瓷方舟內,置馬弗爐中,在200～800 ℃溫度范圍內按梯度為100 ℃分別煅燒 20,40,60,80 min,自然冷卻至常溫待用。

2.4.2 爐甘石ZnO含量測定

取各爐甘石樣品,實驗所用方法按照《中國藥典》2020年版一部爐甘石項下的含量測定方法[8-11]:取本品粉末約0.1 g,在105 ℃干燥1 h,精密稱定,置錐形瓶中,加稀鹽酸10 mL,振搖使鋅鹽溶解,加濃氨試液與氨-氯化銨緩沖液(pH值10.0)各 10 mL,搖勻,加磷酸氫二鈉試液10 mL,振搖,濾過。錐形瓶與殘渣用氨-氯化銨緩沖液(pH值10.0)1份與水4份的混合液洗滌3次,每次10 mL,合并洗液與濾液,加 30%三乙醇胺溶液 15 mL 與鉻黑 T指示劑少量,用乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L)滴定至溶液由紫紅色變為純藍色。每 1 mL乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L)相當于 4.069 mg 的氧化鋅(ZnO)。本品按干燥品計算,生品爐甘石含氧化鋅不得少于40%,煅爐甘石含氧化鋅(ZnO)不得少于56.0%。

2.4.3 測試條件及方法

爐甘石的物相結構采用 XRD 進行測定,測試條件:采用Cu靶Kα輻射,掃描角度范圍2θ=5～50°,電壓40.0 kV,電流40.0 mA,掃描速度2 °/min,掃描步長0.02 °。

采用德國Netzsch STA 449C型熱分析儀和QMS403四極質譜儀組成的熱重-質譜聯用系統測定爐甘石的熱及氣體析出過程。實驗條件:將(30±0.1)mg爐甘石樣品置于Al2O3坩堝中,升溫速率10 ℃/min,熱解氣氛為空氣氣氛。

2.4.4 HSC熱力學軟件介紹及模擬計算法

由芬蘭研發的HSC化學熱力學計算程序和其數據庫包含20 000多種化合物的熱力學基礎數據,并能將計算結果用于模擬化學反應和平衡過程,廣泛應用于材料、化學、化工冶金、燃燒學、環保等領域[12-16],目前在國內高校本科生教學中也有應用[1-18]。利用化學熱力學軟件HSC chemistry 6.0的Reaction Equations模塊計算了爐甘石在空氣中的分解反應,對溫度在0～1 000 ℃時各反應的焓變(ΔH)、熵變(ΔS)、吉布斯自由能(ΔG)及平衡常數logK進行了計算,并進一步在Equilibrium Compositions模塊中進行了平衡計算。

3 教學數據分析與討論

3.1 爐甘石定性和定量分析

采用X射線光譜分析(X-ray fluorescent apectrometry,XRD)對貴州赫章產地的爐甘石生品物相結構進行分析,采用JADE 6.0 軟件對采集的衍射圖譜進行物相定性分析,得到主要物相的晶系參數、空間群參數和晶格參數,再在TOPAS4.2軟件中進行 Rietveld 全譜圖擬合物相定量分析,測定結果如圖1和表1所示。

表1 貴州赫章爐甘石的XRD譜圖擬合分析結果

圖1 爐甘石的XRD圖譜

由圖 1 可知,爐甘石的主要物相組成為ZnCO3( JCPDF 卡片號:99-0095 ),另外,還含有少量其他物相ZnO( JCPDF 卡片號:99-0111)83-1831 )、FeO(OH)(JCPDF 卡片號:99-0055)、Fe2O3(JCPDF 卡片號:99-0060)。由表1可知,ZnCO3的含量85.4%,ZnO的含量為0.8%,FeO(OH)的含量為10.6%,Fe2O3的含量為3.2%。

3.2 爐甘石煅制過程中可能發生的反應

藥典規定,爐甘石當以碳酸鹽類礦物方解石族菱鋅礦,主含碳酸鋅(ZnCO3)為基源礦物,作為中藥飲片用,考察的主要指標均為氧化鋅含量,本論文主要以中藥炮制學中爐甘石經過明煅法變成煅爐甘石的物相和組成進行研究,綜合XRD分析結果,爐甘石在煅制過程中可能發生的反應如表2所示,由表2可知,在煅燒過程中體系主要發生碳酸鋅的分解反應和堿式氧化鐵脫水的化學反應。

表2 爐甘石煅制過程中可能發生的化學反應

3.3 反應平衡熱力學計算

為了更好地了解上述反應的可能性和反應程度,利用HSC Chemistry 6.0軟件對爐甘石分解過程中的兩個反應進行平衡熱力學計算。主要根據吉布斯自由能最低原理和熵增加原理[19]和手冊中熱力學數據和計算方法按式(1)～(8) 進行計算[20]。

按照上述反應平衡熱力學數據和計算方法分別計算了1 bar壓力下、溫度在0～1 000 ℃時各反應的吉布斯自由能(ΔG)、平衡常數logK、焓變(ΔH)及熵變(ΔS)與溫度之間的關系,計算結果如圖2和圖3所示。

圖2 (a)、(b)表示R1反應在0～900 ℃溫度范圍內的吉布斯自由能ΔG和反應平衡常數logK隨溫度的變化,當溫度達到134 ℃時,R1反應公式的ΔG由正變為負,logK值隨著溫度的增加而增加,這意味著高溫有利于ZnCO3分解ZnO,此外由圖2(c)R1反應的反應焓(ΔH)均大于0,為吸熱反應,但隨著溫度的增加,焓變逐漸減少,熵變均減少。一般來說,反應溫度的升高促進了ZnCO3的分解。

圖3 (a)、(b)表示R2反應在0～900 ℃溫度范圍內的吉布斯自由能ΔG和反應平衡常數logK隨溫度的變化,當溫度達到86 ℃時,R2反應公式的ΔG由正變為負,logK值隨著溫度的增加而增加,此外由圖3(c)R2反應的反應焓(ΔH)均大于0,為吸熱反應,隨著溫度的增加,焓變和熵變逐漸減少,到600～700 ℃ 出現了一個平臺然后焓變和熵變又繼續減少。因此,提高反應溫度有利于產物含量的升高。

通常,在學習《中藥炮制學》之前,學生已在《物理化學》課程中學習過該知識點。因此,應用HSC chemistry 計算軟件分析驗證某已知反應的方向和自發性過程時,輸入一定的壓力值、溫度范圍和升溫步長后即可得到計算結果。另外,為進一步佐證上述計算結果,經查閱文獻[21]資料表明,爐甘石煅制時反應R1發生反應的熱解溫度區間為170～320 ℃,這與應用HSC計算后得到的結論是一致的。

3.4 反應溫度對平衡組成的影響

采用HSC Chemistry 6.0中的平衡組成板塊,探究了在1 bar大氣壓空氣條件下,反應溫度對平衡組成的影響,設定爐甘石的物質的量為0.086 kmol,其中ZnCO3、ZnO、FeO(OH)和Fe2O3的含量參考表1進行設定,計算結果見圖4。

圖4 反應溫度對爐甘石平衡組成的影響

從圖4 可以看出,在空氣氣氛中,即氧氣的體積分數為 21%,反應一開始時,ZnCO3的組成為0.071 kmol,FeO(OH)的組成為0.007 6 kmol,隨著溫度的增加,吉布斯自由能逐漸減小,平衡常數增加,因此ZnCO3逐漸分解為ZnO和CO2,FeO(OH)脫去結合水生成Fe2O3,300 ℃時ZnCO3的平衡組成為8.22×10-6kmol,體系平衡組成中其含量已接近為零,ZnO的平衡組成從最開始的0.002 9 kmol增加到0.074 kmol,相應的CO2的平衡組成也增加0.073 kmol;Fe2O3的平衡組成從最開始的0.003 5 kmol增加到0.073 kmol,相應的H2O的平衡組成也增加0.004 5 kmol。由圖4可以看到,當溫度達到300 ℃時,其平衡物質的量組成基本不變,趨于恒定。

《中藥炮制學》課程教學中爐甘石炮制部分引入上述反應溫度對平衡組成的影響,可以通過曲線變化了解溫度對產物組成的影響,不僅激發了學生們對炮制課程的興趣,而且可以拓寬學生視野,激勵學生的創新思路,提高學生的創新能力。

3.5 爐甘石的TG-DSC-DTG-MS分析驗證

熱重-質譜聯用分析儀( TG-DSC-DTG-MS) 由熱重分析儀和質譜儀組成,可在線實時監測爐甘石熱解過程中的失重以及揮發性氣體的析出特性[11],為驗證HSC熱力學分析結果開展爐甘空氣條件熱分解的驗證試驗,測試結果見圖5。

圖5 爐甘石的TG-DSC-DTG-MS圖譜

從圖5可看出隨著爐溫的升高,爐甘石的熱重可以分三個階段。第一階段:在室溫～95 ℃,TG曲線顯示,爐甘石樣品的重量減少了1.04%,這是由于礦物中自由水的損失,可以從圖5c質譜中可以看出為自由水H2O的峰。第二階段:150～299 ℃,TG曲線顯示質量損失為5.07%,圖5a中DTG曲線呈現一向下的倒峰,為吸熱反應,可能是爐甘石礦物繼續脫水或其他有機雜質被分解。第三階段:300～700 ℃,TG曲線顯示質量損失為20.65%,總質量損失為26.76%主要是由于ZnCO3分解反應生成ZnO和CO2,DTG曲線持續變陡,在385 ℃達到第二個最低點(達-2.53%/min),ZnCO3分解反應是吸熱反應,在圖5a中的熱流曲線為一向下的倒峰,質譜圖5c中CO2離子流出現的峰值和TG、DSC和DTG一致。通過TG-DSC-DTG-MS實驗說明實驗結果與熱力學計算結果具有一致性,FeO(OH)先脫水為Fe2O3,然后ZnCO3分解為ZnO并釋放出CO2,但由于熱重實驗條件升溫至一定溫度時體系未達到平衡,因此在該實驗條件下500 ℃以上才分解完全。由HSC軟件計算結果和TG-MS實驗結果可知,爐甘石煅制實驗中不僅需要考慮煅制溫度對反應產物的影響,還要考慮煅制時間對反應產物的影響,探索爐甘石熱解達到平衡組成時所需要的時間。

3.6 爐甘石煅制時間和溫度對氧化鋅含量的影響

煅制溫度和煅制時間是爐甘石熱解過程中的兩個關鍵因素。為了研究溫度和時間對熱解程度的影響,在100～800 ℃的溫度范圍內,20～80 min的時間內對爐甘石樣品進行了實驗,按照《中國藥典》2020年版一部爐甘石項下的含量測定方法測定出有效成分ZnO含量[8],結果如圖6和圖7所示。

圖6 爐甘石在700℃煅制時ZnO含量隨煅燒時間的變化

圖7 爐甘石在60min煅制時ZnO含量隨煅燒溫度的變化

由圖6可見,爐甘石在煅制溫度700 ℃下抗菌有效成分ZnO的含量隨著煅制時間的延長先升高后降低,在60 min時其含量達到最大值60.73%。由圖7可見樣品在煅制時間為60 min的ZnO的含量隨著煅制溫度的增加先升高后降低,600 ℃時ZnO百分含量達到最大值67.96%隨著溫度的升高可能是爐甘石中的一些雜質和有效成分產生了復雜的礦相引起ZnO含量的降低。

3.7 不同溫度煅爐甘石樣品XRD分析測試

XRD可以測試爐甘石生品和不同溫度制備的炮制品組成,其分析結果見圖8。

圖8 爐甘石生品及不同溫度炮制品X射線衍射圖

由圖8可見,ZnCO3的衍射峰強度隨著溫度的升高而降低,而ZnO的衍射峰強度持續增加,在400 ℃,ZnCO3的所有特征峰消失,說明爐甘石通過煅制后ZnCO3分解為ZnO,與相關研究一致[19],與TG-DSC-DTG-MS的結果分析比較一致。

4 教學效果與反思

《中藥炮制學》課程是理論與實踐高度融合的一門課程。理論課程主要講授了煅法的基本原理及在一些礦物藥石膏、石決明、白礬、爐甘石和自然銅等的應用,實驗環節主要對煅制前后的藥物進行定性和定量評價,在爐甘石煅制綜合性實驗設計中引入HSC chemistry熱力學計算軟件和材料的分析表征技術,從實踐效果來看有以下特點:

(1)利用HSC熱力學計算軟件在中藥炮制學爐甘石煅制實驗教學上的應用,可以彌補傳統實驗教學方法中的不足,將爐甘石煅制過程中物相改變借助計算軟件使學生對礦物藥煅制的基本原理產生深刻的理解,為此對礦物藥炮制學習表現出極大熱情,不僅可以鞏固相關的理論知識,而且又能夠利用所學新知識解決礦物藥煅制過程的關鍵問題,能夠激發學生學習礦物藥炮制知識的興趣。

(2) 本實驗中學生將在教師指導下學習礦物藥的表征分析測試設備和數據處理軟件,學生的動手操作能力得到有效提升,提高了對科學研究的興趣,為今后畢業論文設計及從事科學研究工作奠定了基礎。

(3)此多學科交叉融合的綜合設計教學實驗不僅優化了學生的專業知識結構,拓寬了知識面,而且也培養學生理論知識與實踐技術綜合應用的能力,大大提高了中藥炮制學實驗教學質量,也是創新型人才培養的一種模式,為學生以后繼續深造或者走向工作崗位做準備。