信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性研究

熊星輝 付陸軍 夏勤

摘要：目的 研究信迪利單抗聯合安羅替尼治療程序性死亡分子-配體1（PD-L1）陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。方法 選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對象，所有患者均采用信迪利單抗聯合安羅替尼治療。分析臨床療效、血清標志物、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應發生情況。結果 治療后，62例患者中病情完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）31例、穩定（SD）12例、進展（PD）18例，客觀緩解率（ORR）為51.61%（32/62），疾病控制率（DCR）為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內皮生長因子（VEGF）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月；治療期間的不良反應發生率為19.35%。結論 PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應用安全性相對較高。

關鍵詞：晚期宮頸癌；程序性死亡分子-配體1陽性；信迪利單抗；安羅替尼

宮頸癌屬于女性生殖系統最為常見的惡性腫瘤，會侵襲或轉移至身體其他部位。早期宮頸癌患者癥狀不明顯，晚期宮頸癌患者會出現骨盆腔疼痛及異常陰道出血，多數宮頸癌患者確診時已處癌癥晚期[1]。目前，臨床上晚期宮頸癌仍以放化療治療為主，但針對復發難治宮頸癌患者，臨床上多采取系統性治療。近年來，隨著精準醫學的快速發展，分子靶向療法已被用于各種癌癥的治療中。腫瘤生長與轉移需要腫瘤血管的不斷新生，腫瘤血管生成參與了腫瘤生長與轉移，抑制腫瘤血管生成，將腫瘤細胞所依賴的營養來源切斷，能夠達到殺傷腫瘤的目的[2]。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受（PDGFR）及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[3]。免疫系統在腫瘤發生及生長中發揮了重要作用，腫瘤免疫治療是通過增強自身免疫力以將惡性腫瘤細胞清除。程序性死亡分子-配體1（PD-L1）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，PD-L1能夠在各種細胞及各種腫瘤中持續表達或誘導表達。信迪利單抗屬于完全人源化IgG4單克隆抗體，可與程序性死亡蛋白1（PD-1）結合，信迪利單抗靶點占位率高、親和力高及持久穩定，已被廣泛用于肺癌、淋巴瘤等治療中[4]。本研究旨在研究信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對象。本研究獲醫學倫理委員會批準。患者年齡48～76歲，平均年齡（58.29±4.11）歲；FIGO分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期39例，Ⅳa期9例。

1.2 入選標準

（1）納入標準：患者簽署知情同意書；經病理組織細胞學確診為宮頸癌，FIGO分期為Ⅱb～Ⅳa期；均為PD-L1陽性宮頸癌；ECOG評分為0～2分；接受過至少一種全身治療或不能耐受化療治療的晚期宮頸癌患者；肝、腎功能良好，有充足的骨髓儲備；存在至少1個可測量病灶。

（2）排除標準：預計生存期＜12周；無法耐受信迪利單抗與安羅替尼治療；近4周內采用過其他抗腫瘤治療；有感染人類免疫缺陷病毒病史，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病；合并嚴重的內科疾病；依從性較低。

1.3 方法

62例患者均采用信迪利單抗聯合安羅替尼治療，第1天靜脈注射200 mg信迪利單抗，1次/d；第1～14天口服安羅替尼治療，10 mg/次，1次/d。3周為一個治療周期，連續治療，一直持續到疾病進展、治療不耐受或死亡，或開始新的抗腫瘤治療。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：治療6個周期后，依據CT斷層掃描或MRI成像結果評估。所有目標病灶完全消失且維持時間≥4周為完全緩解（CR）；所有目標病灶直徑總和降低≥30%且維持時間≥4周為部分緩解（PR）；所有目標病灶直徑之和增加＞20%，或出現新病灶為進展（PD）；所有目標病灶直徑降低程度未達PR，增加程度也未達PD，介于兩者之間為穩定（SD），計算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR依據CR、PR病例計算，DCR依據CR、PR、SD病例計算。

（2）血清標志物：采集兩組空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定VEGF、鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）水平。

（3）統計兩組無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

（4）統計兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據處理采用SPSS 22.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗；計數資料用比率表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 臨床療效分析

治療后，62例患者中病情CR 1例、PR 31例、SD 12例、PD 18例，ORR為51.61%（32/62），DCR為70.97%（44/62）。

2.2 治療前后VEGF、SCCA水平比較

治療后，患者VEGF、SCCA水平均低于治療前（P＜0.05）。見表1。

2.3 PFS、OS分析

62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月。

2.4 不良反應

治療期間，62例患者不良反應發生率為19.35%（12/62），其中胃腸道反應4例、皮疹2例、白細胞減少癥1例、血小板減少癥2例、肝功能異常1例、乏力2例。

3討論

隨著人乳頭狀瘤病毒疫苗接種及宮頸癌、癌前病變早期發現與治療，宮頸癌發生率及死亡率不斷下降，但宮頸癌發病呈現年輕化趨勢。多數早期宮頸癌患者能夠通過手術及同步放化療治療獲得良好預后，但針對晚期、復發轉移的宮頸癌患者而言，手術切除腫瘤方案實用性不高，采用放化療治療方案受益欠佳，患者預后不理想[5]。

近年來，臨床對分子生物學及遺傳學在惡性腫瘤中的不斷深入研究，發現了宮頸癌發生及發展中重要信號分子及惡性腫瘤細胞逃逸機制，這也為宮頸癌靶向治療提供了依據。腫瘤增殖、侵襲、轉移及復發與腫瘤血管生成間具有密切聯系。安羅替尼是以腫瘤新生血管為靶點的新型藥物，屬于新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有分子小、靶點多等優點，能夠通過作用于VEGFR）、PDGFR及FGFR等靶點，抑制腫瘤新生血管生成，發揮抗腫瘤效果[6]。近年來，免疫治療已在晚期宮頸癌治療中不斷開展，特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的應用[7]。信迪利單抗屬于PD-1抑制劑，可將腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路阻斷，重建腫瘤免疫監測機制，對腫瘤細胞免疫逃逸進行抑制，發揮治療的目的，同時可將免疫T細胞激活，使腫瘤細胞活性降低，有利于緩解患者病情[8]。

VEGF屬于促血管內皮細胞生長因子，VEGF與腫瘤新生血管生成間具有密切聯系，通過測定VEGF水平高低能夠評估腫瘤生長速度。SCCA最早發現于宮頸癌患者肝轉移灶細胞胞漿，正常生理條件下，血清中SCCA水平較低，一旦發生癌變后，降解的細胞會產生SCCA，導致血清中SCCA水平升高。本研究結果顯示，治療后，62例患者的疾病客觀緩解率為51.61%（32/62），疾病控制率為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內皮生長因子（VEGF）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）水平均低于治療前（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月；治療期間的不良反應發生率為19.35%。提示信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌效果良好，ORR與DCR均較高，有利于降低VEGF、SCCA水平，控制病情進展，臨床應用安全性好。

信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌是將免疫與抗血管生成藥物聯合使用，兩藥物聯合使用能夠發揮多靶點作用機制。安羅替尼能夠抑制微血管生成，促使腫瘤血管消退，增加血管通透性，可促進信迪利單抗能夠作用至腫瘤部位，促進T細胞致敏及活化，信迪利單抗聯合安羅替尼應用能夠達到對腫瘤免疫殺傷及監視作用，促使腫瘤免疫應答產生，發揮更強的抗腫瘤活性。相關研究中指出，針對三線及以上肺腺癌患者，采用信迪利單抗與安羅替尼聯合治療有利于降低血清腫瘤標志物水平，改善患者生存時間，且安全性及依從性均較好[9～10]。雖然本研究中得出信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性均較好，信迪利單抗聯合安羅替尼治療方案能夠為晚期或轉移性宮頸癌的治療提供新思路。但本研究也存在不足，樣本量較少，還有待后續開展大樣本量隨機對照研究，進一步分析信迪利單抗聯合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性，為PD-L1陽性晚期宮頸癌患者的臨床治療提供指導。

綜上所述，PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應用安全性相對較高。

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