阿司匹林聯合低分子肝素對胎兒生長受限圍生兒結局、Th17/Treg細胞、氧化應激的影響

林美玲,吳志茹,湯浩文

(廈門市第五醫院 產科,福建 廈門 361000)

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)是妊娠期和圍生期常見嚴重病發癥,不僅影響影響圍生兒活產率,還影響胎兒預后,約50%幸存患兒可能會出現智力行為障礙、神經發育異常[1]。低分子肝素、阿司匹林均有抗凝作用,在臨床廣泛應用于伴有血栓前狀態患者。低分子肝素屬于血容量擴充類藥物,可有效抑制血小板聚集,降低血管阻力,改善胎盤血液灌注、宮內環境,但其對于改善FGR圍生兒結局的效果仍存在爭議性。阿司匹林具有抗凝、消炎的作用,可有效改善子宮血栓狀態、胎盤微循環,干預胎盤生長,對治療FGR具有積極意義。研究選取該院FGR患者110例,旨在探討阿司匹林、低分子肝素聯合治療對圍生兒結局、Th17/Treg細胞、氧化應激的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機數表法將該院2020年10月—2022年10月收治的110例FGR患者分為聯合組、參照組,各55例。參照組:年齡20～36歲,平均年齡(29.16±3.16)歲;初產婦29例、經產婦26例;孕周28～34周,平均孕周(32.56±1.64)周;平均孕次(2.21±1.39)次;腹圍252～290mm,平均腹圍(275.56±6.21)mm。聯合組:年齡22～37歲,平均年齡(29.08±2.83)歲;初產婦33例、經產婦22例;孕周28～34周,平均孕周(32.49±1.48)周;平均孕次(2.13±1.44)次;腹圍249～292mm,平均腹圍(276.90±6.48)mm。兩組基本資料(年齡、分娩情況、孕周、孕次、腹圍)均衡可比(P>0.05)。

納入標準:年齡22～37歲;孕周28～34周;單胎妊娠,且胎兒腹圍>1;患者均知情同意。

排除標準:合并妊娠糖尿病、高血壓或傳染性疾病者;嚴重營養不良者;因胎兒畸形導致的FGR;對本研究用藥過敏者[2]。

1.2 方法

兩組FGR患者均接受睡眠、飲食等各項基礎管理,根據患者狀態給予維生素C、吸氧、葡萄糖補充,密切監測患者凝血功能,以免出現胎兒營養、血氧供應不足、出血等情況。

1.2.1參照組

給予低分子肝素(由深圳賽保爾生物藥業生產,國藥準字H20060191)治療,0.4 mL,bid,使用方法為皮下注射,治療時間為7 d/療程,每個療程間隔3～5 d,干預3個療程。

1.2.2聯合組

給予低分子肝素+阿司匹林(由長春普華制藥生產,國藥準字H22025382)治療,口服25 mg,qd,低分子肝素療程、治療方法同參照組。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組療效:顯效:孕婦腹圍、宮高較治療前顯著增高,單周雙頂徑增幅超過1.4mm,無不良妊娠結局;有效:孕婦腹圍、宮高較治療前有增加,單周雙頂徑增幅0.7mm～1.4mm,未出現嚴重不良反應;無效:未達到上述標準[3];總有效率=1-無效率。(2)統計對比兩組足月分娩、早產死嬰、流產、早產活嬰發生情況;(3)采用自動血凝儀(CA-50,上海太陽生物技術公司)測定兩組治療前后凝血功能指標[血小板,正常值范圍(100～400)×109/L、D-二聚體(D-D,<0.5 mg/L)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1,0.35～0.8 U/mL)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,0.3～0.6 IU/mL)];(4)采用流式細胞儀(FACS Calibur,美國Becton Dickison公司)檢測兩組治療前后血清輔助性T細胞17(Th17)/調節性T細胞(Treg)變化;(5)采用高效液相色譜-電化學法(HPLC-ECD)、酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測治療前后8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、血紅素加氧酶-1(OH-1)水平,試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組療效比較

聯合組總有效率(92.73%)高于參照組(72.73%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組圍生兒結局比較

治療后聯合組圍生兒活產率(92.73%)高于參照組(78.18%)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組圍生兒結局比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后凝血指標比較

兩組治療前后PLT、t-PA指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組D-D、PAI-1均有下降,但聯合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后凝血指標比較

2.4 兩組治療前后Th17/Treg比較

治療前兩組Th17、Treg、Th17/Treg對比,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組Treg細胞升高,Th17、Th17/Treg降低,聯合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Thl7/Treg比較

2.5 兩組治療前后母體氧化應激水平比較

治療前兩組8-OHdG、OH-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,其中聯合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后母體氧化應激水平比較

3 討論

FGR是產科常見疾病,病理因素復雜,其病理特征主要表現為纖維蛋白原沉著、血管硬化,造成血管阻塞,胎兒營養、血氧供應不足。有研究顯示,我國FGR發病率為6%～13%,其致死率僅次于早產[4]。因此,臨床上對此類患者應盡早進行積極有效治療,改善宮內胎兒生長環境,促進其生長發育。

研究指出,母體血管內存在微血栓可增加不良圍生兒結局的風險[5]。低分子肝素具有抗血栓、抗凝作用,可改善局部子宮內膜血管微循環,保護血管內皮細胞,降低血液黏稠度,是臨床治療FGR的常用藥物。但單一用藥對圍生兒結局效果不理想,需聯合其他藥物治療以改善圍生兒結局。目前,阿司匹林在臨床上應用廣泛,能有效降低血小板環氧酶活性度,改善機體凝血功能,調節機體內免疫反應,可刺激胎盤形成、生長。有研究顯示,妊娠期小劑量服用阿司匹林對預防FGR、早期流產具有積極效應[6]。本研究結果顯示,聯合組臨床總有效率、活產率高于參照組(P<0.05),提示聯合用藥可有效改善子宮血液循環,降低血栓形成、圍生兒不良結局的風險。原因在于阿司匹林、低分子肝素聯合用藥,能有效抑制血小板聚集形成微血栓,降低血管阻力,調節母體宮內環境,利于母體為胎兒傳輸更多營養促進胎盤形成及生長發育。

PLT、D-D、PAI-1、t-PA是臨床常用的機體凝血與纖溶解功能檢測指標,其參數水平的變化對評估血栓前狀態有著積極意義。PLT、D-D均可反映產婦的血液凝集程度、溶解狀況。PLT是一種具有特定形態結構、生化功能的細胞,是機體發揮止血、凝血功能的關鍵;D-D水平升高表示血液存在高凝狀態的風險,是判斷血栓形成的有效指標。t-PA是最強烈的纖溶酶原激活物,PAI-1是t-PA的主要抑制物其水平升高,可促成血栓形成。本研究結果顯示,治療后兩組D-D、PAI-1均有下降,但聯合組改善幅度大于參照組(P<0.05),提示聯合用藥抗凝作用顯著,可有效調節PAI-1、D-D水平,抑制宮內微血栓形成,利于改善圍生兒結局。原因在于低分子肝素含有抗凝物質,可加強PAI-1作用,促進血栓溶解、凝血酶失活,聯合阿司匹林可有效抑制血小板聚集,抑制血栓形成。

有研究顯示,在Thl7/Treg細胞平衡狀態下,Treg細胞呈較高水平,Thl7細胞呈較低水平,這種平衡狀態對保胎有著積極作用,相反Thl7/Treg細胞失衡則對圍生兒結局具有消極影響[7]。本研究結果顯示,治療后聯合組Treg水平高于參照組,Th17、Thl7/Treg低于參照組(P<0.05),提示聯合用藥可有效調節Thl7/Treg失衡,降低圍生兒不良結局的發生。有研究顯示,母體出現氧化應激性損傷會造成血管內皮結構、胎盤功能受損,影響胎兒生長發育[8]。血清OH-1屬于抗氧化物酶,對胎盤形成、生長有保護作用,而8-OHdG可評估氧化應激損傷嚴重程度。本研究結果顯示,治療后兩組8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,但聯合組高于參照組(P<0.05),提示聯合用藥可調節8-OHdG、OH-1水平,降低血管內皮損傷,增強血管內皮結構,發揮其對胎盤功能的保護作用。原因在于阿司匹林具有消炎、調節機體免疫反應的作用,聯合用藥可改善母體血液循環,增加胎盤血流灌注,糾正機體免疫失衡,降低血管內皮細胞、功能的損傷,利于保證圍生兒結局。

綜上所述,阿司匹林、低分子肝素聯合治療FGR患者療效確切,可有效抑制微血栓形成,調節Thl7/Treg細胞失衡,增加胎盤血液灌注,降低圍生兒不良結局的風險。