頭針輔助治療急性高血壓性腦出血療效的系統評價及Meta分析

查 鵬 叢伶男

急性高血壓性腦出血是一種臨床常見急重癥,為急性腦血管病變的主要病種之一,具有很高的致死率和致殘率,嚴重危害患者身體健康,增加患者家庭、公共衛生和社會負擔[1,2]。急性高血壓性腦出血的有效治療方案一直是神經學家討論的熱點問題之一,現有高血壓性腦出血治療方案大體分為內科治療、手術治療 (分為微創血腫清除術和開顱血腫清除術2種) 及中醫藥治療,但尚無統一且完全有效的治療方案[3,4]。因此,尋找更加有效的治療方案尤為重要。

高血壓性腦出血在中醫理論中屬于“出血性中風”范疇,其病因病機多屬風、火、痰、瘀,諸邪化毒,損傷腦髓。中醫治療該病以活血化瘀為治療的基本原則[5]。其中,中醫針刺中的頭針療法是急性高血壓性腦出血最常見的治療方法之一[6]。頭針是一種用針刺激大腦各區域對應的頭皮區域,從而刺激反射相關神經組織,達到促進神經功能恢復的一種干預手段。盡管當前已經開展并發表了一些關于頭針治療急性高血壓性腦出血療效和安全性的臨床試驗研究,但相關研究的質量尚不得知,且沒有基于療效評價金標準設計“隨機對照試驗”的系統評價與Meta分析。因此,本研究基于頭針治療急性高血壓性腦出血的相關隨機對照試驗開展系統評價與Meta分析,以便采用更高級別的證據系統性評價頭針治療急性高血壓性腦出血的療效和安全性,并使用GRADE方法對證據級別進行評價,從而為臨床實踐提供更有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準: ①研究對象為急性高血壓性腦出血,對年齡、性別、種族不進行限定;②試驗組干預措施為在對照組干預措施基礎上加載頭針療法;③對照組干預措施為西醫療法或假頭針療法;④主要結局指標為全因死亡率,次要結局指標包括血腫吸收情況、神經功能缺損程度評分、格拉斯哥昏迷量表評分和不良事件,納入研究應報告以上至少1個結局指標;⑤研究類型為RCT研究。排除標準:①無法獲取全文;②數據錯誤或涉嫌抄襲;③對同一試驗重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索系統檢索知網、萬方、維普、PubMed和中國生物醫學文獻數據庫。文獻檢索日期截至2022年11月28日。中文數據庫檢索詞為:針刺、頭針、頭皮針、頭穴、腦出血、出血性卒中、出血性中風,英文數據庫檢索詞為acupuncture、cerebral bleeding、intracranial haemorrhage、intracerebral hemorrhage。根據不同數據庫分別制定檢索策略,如知網檢索策略為“[(TI=‘針刺’ OR TI=‘頭針’ OR TI=‘頭皮針’ OR TI=‘頭穴’) AND (TI=‘腦出血’ OR TI=‘出血性卒中’ OR TI=‘出血性中風’)]”。

1.3 文獻篩選與資料提取將檢索到的文獻題錄導入NoteExpress軟件。首先對重復發表的文獻進行排除,再根據提前制定好的納入與排除標準,通過閱讀剩余文獻的題目、摘要及全文進行篩選。使用Excel 制作資料提取表對納入文獻進行資料提取。提取條目包括以下信息:題目、發表年份等文獻基本信息,年齡、性別、診斷標準、病情程度以及受試者樣本量等受試者基線特征資料,隨機序列生成方法、分配隱藏方法及盲法等方法學要素信息,干預措施及結局指標數據等。

以上過程由2位作者分別進行并交叉核對結果,核對不一致處由2位作者協商。

1.4 方法學質量評價采用Cochrane協作網推薦的ROB評價工具對納入的研究進行方法學質量評價。質量評價從以下7個方面進行考慮,包括:隨機序列的生成(Selection bias)、分配方法隱匿(Selection bias)、患者和實施者盲法(Performance bias)、結局評價者盲法(Detection bias)、不完整結局數據(Attrition bias)、選擇性結局報告(Reporting bias)和其他偏倚(Other bias)。以上每1方面都有可能被評價為低偏倚風險(Low risk of bias)、高偏倚風險(High risk of bias)或偏倚風險不清楚(Unclear risk of bias)。

以上過程由2位作者分別進行開展并交叉核對結果,核對出的不一致處由2位作者協商。

1.5 統計學方法采用RevMan 5.4軟件對結局數據進行合并分析。二分類資料和連續型資料分別采用相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)、均數差(MD)表示。

進行結局數據的Meta分析時,如果I2≤ 50%,則采用固定效應模型對數據進行分析;若I2>50%代表研究間存在顯著異質性,此時先核對數據的準確性,如果數據準確,則采用隨機效應模型對數據進行合并,并謹慎解釋結果。對于納入文獻量在10篇及以上的單個Meta分析,采用倒漏斗圖進行納入研究的發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果通過對各個數據庫的檢索共獲取1666條文獻題錄,經過對檢索到的文獻查重排除掉972條,經過對題目和摘要閱讀排除掉512條文。根據納入與排除標準,對剩余的182條文獻進行全文的閱讀篩選,最終納入12項隨機對照試驗研究[7-18]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征本系統評價最終納入的12項隨機對照試驗中,有10項[7-9, 11-17]為2組設計的試驗,2項[10,18]為3組設計的試驗(僅2組符合納入標準的數據被用于分析)。所有納入的試驗共涉及952例急性高血壓性腦出血患者。不同納入試驗研究的治療時長為10 d至2個月不等。所有納入試驗的詳細特征見表1。

2.3 偏倚風險評價納入的12項試驗研究中,有8項[7-9,12-14,16,18]報告了具體的隨機序列生成方法,剩余4項[10,11,15,17]沒有報告具體方法;除了1項試驗[16]報告使用了信封法進行隨機序列隱藏,剩余11項都沒有報告隨機隱藏信息。綜上,有11項試驗[7-15,17,18]的選擇偏倚被評為高風險,1項[16]被評為低風險。盡管1項[10]報告采用了單盲,其它11項沒有報告盲法信息,但根據各項試驗中頭針組和對照組干預措施詳細信息可以判斷,所有試驗都不可能對患者和醫生實施盲法,所以12項[7-18]試驗的實施偏倚都被評為高風險,1項[10]測量偏倚被評為高偏倚,11項[7-9,11-18]的測量偏倚被評為不清楚。11項試驗[7-16,18]無受試者失訪或脫落,1項[17]報告存在受試者脫落,因而11項試驗的失訪偏倚被評為低風險,1項被評為高風險。所有試驗都沒有提及研究方案和注冊信息,因此無法判斷是否存在對結局指標的選擇性報告,所以12項試驗的選擇偏倚被評價為不清楚。12項試驗中有3項[7-9]報告了基金支持信息,其余9項[10-18]未提及相關信息,因此3項試驗的其他偏倚被評價為低風險,9項被評價為不清楚。詳細的偏倚風險評價情況見圖2。綜上,所有納入試驗的方法學質量均被評價為低質量。

2.4 主要結局指標(全因死亡率)共4項試驗[9,11,12,17]報告了臨床全因死亡率這一結局指標,均報告了頭針組和對照組未發生患者死亡。其余8項試驗未提及全因死亡率相關信息。

2.5 次要結局指標盡管該系統評價計劃了格拉斯哥昏迷量表評分的評估作為次要結局指標,但所有納入的試驗均沒有報告該結局,故該系統評價沒有對此結局指標進行評價分析。

2.5.1 血腫吸收改善情況總共4項試驗[8,15-17]報告了血腫吸收改善情況,其中有2項[8,17]報告了治療前后的血腫基本吸收率,2項[15,16]報告了治療前后的血腫體積變化。Meta分析情況如下。

血腫基本吸收率:總共2項納入的試驗報告了血腫基本吸收率這一結局指標。其中頭針組為52例急性腦出血患者,對照組為56例患者。血腫基本吸收均被定義為:治療后,血腫體積被吸收掉相較于治療前的70%及以上。血腫基本吸收率=頭針組(或對照組)血腫基本吸收例數/頭針組(或對照組)總例數 × 100%。異質性檢驗提示各試驗間異質性差異無統計學意義(P=0.74,I2=0)。盡管Meta分析結果提示頭針組血腫基本吸收率是對照組的1.75倍,但組間差異無統計學意義(RR=1.73,95%CI[0.88,3.51])。見圖3。

圖3 血腫基本吸收率

血腫體積變化:2項試驗報告了治療前后的血腫體積大小。頭針組和對照組分別為55例急性腦出血患者。異質性檢驗提示各試驗間異質性差異無統計學意義(P=0.94,I2=0),故使用固定效應模型合并統計量。Meta分析結果提示頭針組在減小血腫體積上優于對照組,且差異存在統計學意義(MD=-2.30 ml,95%CI[-4.20,-0.39])。見圖4。

圖4 血腫體積

2.5.2 神經功能缺損程度評分共9項納入的試驗[9-12,14-18]報告了治療前后的神經功能缺損程度評分。其中頭針組為300例急性腦出血患者,對照組為301例患者。異質性檢驗提示各試驗間異質性顯著(P=0.004,I2=65%),故使用隨機效應模型合并統計量。Meta分析結果提示頭針組在改善神經功能缺損程度上優于對照組(MD=-3.24分,95%CI[-4.62,-1.87])。見圖5。

圖5 神經損傷程度評分

2.6 不良事件共4項試驗[7,8,12,13]報告了不良事件,其中3項報告了頭針組和對照組均沒有不良事件發生,另外1項則報告了頭針組發生9例不良事件(電解質紊亂3例,應激性潰瘍3例,肺部感染3例),對照組則發生了10例不良事件(電解質紊亂2例,應激性潰瘍3例,肺部感染5例),組間比較差異無統計學意義(P<0.05)。

2.7 發表偏倚評估因為沒有結局指標相關Meta分析達到倒漏斗圖分析的試驗數量要求,所以沒有進行發表偏倚的評估。

3 討論

急性高血壓性腦出血是一種由高血壓病引起的腦出血性疾病,國內發病率遠高于西方國家,并且發病有年輕化趨勢,為中國公共衛生帶來極大負擔,也為患者及其家庭帶來巨大的壓力和經濟負擔。因此,獲取更為積極有效的干預措施使患者最大程度得到恢復極為必要。頭針療法作為一種常見中醫非藥物療法,在急性高血壓性腦出血的輔助治療中具有一定潛力,但尚未發現高級別的循證證據支持。該項研究通過對既往相關已發表的文獻進行系統檢索、嚴格篩選后,納入頭針作為輔助療法治療急性高血壓性腦出血的隨機對照試驗,采用系統評價和Meta分析的方法對納入試驗進行評價及綜合。

該研究納入12項符合納入標準的隨機對照試驗,涉及952例急性高血壓性腦出血患者。療效評價提示,頭針組在減小血腫體積以及改善神經功能缺損程度上均優于對照組,且差異存在統計學意義(血腫體積:MD=-2.30 ml,95%CI[-4.20,-0.39];神經功能改善:MD=-3.24分,95%CI[-4.62,-1.87]);在全因死亡率、血腫基本吸收率以及不良事件發生上,2組間差異無統計學意義。該研究是第1項頭針作為輔助療法治療急性高血壓性腦出血的系統評價與Meta分析的高級別循證醫學證據,為使用頭針治療急性高血壓性腦出血的臨床實踐及未來相關研究的進一步開展提供了證據參考。

由于該研究最終納入的隨機對照試驗數量較少且各項試驗在方法學設計上質量不高,所以本研究所生成的結果的可靠性受到一定影響。基于所納入試驗所存在的問題,建議今后將要開展的相關研究應當正確使用隨機分配方法(如隨機數字表法等)并對隨機序列進行隱藏(如不透光密封信封等),對受試者、醫生和數據分析者設盲(當無法對受試者和醫生設盲時,也應盡可能對數據分析者設盲),采用正確方法對所需受試者樣本量進行估算等。同時,進行研究報告撰寫時,應對以上幾點相關信息進行詳細的報告和說明,并且應當遵循公認的國際報告規范。

4 結論

綜上所述,結合頭針療法治療急性高血壓性腦出血,在減小血腫體積以及改善神經功能缺損程度上可增強療效,且比較安全。但是由于納入研究數量和方法學質量的局限性,今后應開展更多高質量隨機對照試驗進一步確認頭針輔助治療急性高血壓性腦出血的療效和安全性。