基于彌散張量成像對急性精神創傷后早期腦白質變化的研究

趙納，孟令惠*，張英東，杜國帥，劉紅冉，高明龍，任貝貝

0 前言

創傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder,PTSD）是對創傷等嚴重應激因素的一種異常精神反應，精神創傷性事件是診斷PTSD的必要條件，指親身經歷或者目睹他人死亡、受到死亡威脅、嚴重傷害、 性暴力等。意外傷害是精神創傷性事件中最常見的類型，其中又以交通事故最常見[1-2]。研究表明交通事故受害者可出現多種精神疾病，其中PTSD最常見，危害也最大，創傷后早期干預能降低PTSD的發生概率[3-5]。

腦白質是腦功能的結構基礎，控制著神經元之間的信號傳遞，協調不同腦區之間的相互配合，從而完成復雜的腦功能活動。成人腦白質具有很強的可塑性，在學習以及神經環路形成中發揮了重要作用。例如，一些學習訓練就可導致腦白質微結構的改變[6-7]。精神創傷性事件是在生命受到威脅時一種極端方式的學習，既往研究采用磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）發現，精神創傷后腦白質微結構發生了改變，例如鉤束、扣帶束、上縱束、皮質脊髓束等，其中連接情緒調控通路的腦白質微結構，例如鉤束的各向異性分數（fractional anisotropy, FA）值降低，可能與創傷后出現臨床癥狀有關[8-11]。但是，目前的研究主要集中在慢性精神創傷，即創傷后很長時間后的腦白質改變，例如兒童期創傷和戰爭創傷[10-11]，創傷后早期的研究很少。研究精神創傷后早期的腦白質改變可以及時揭示精神創傷后腦白質的可塑性改變，繼而為尋找有效的早期干預方法提供理論基礎。本研究采用DTI基于纖維束示蹤的空間統計（tract-based spatial statistics,TBSS）方法對交通事故受害者的腦白質進行分析，探討急性精神創傷后早期腦白質微結構的變化及其意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本前瞻性研究遵守《赫爾辛基宣言》，得到河北醫科大學第三醫院倫理委員會的批準（倫理批號：科2021-031-1），所有受試者均簽署知情同意書。

創傷組來自2020年11月至2022年2月河北醫科大學第三醫院就診的30例交通事故受害者。創傷組納入標準：（1）年齡大于18歲且小于60歲；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）近一周內親身經歷交通事故，感受到自身生命受到威脅；（5）由精神科醫師使用簡明國際神經精神障礙訪談（Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI）檢查表排除精神疾病。被試者在經歷交通事故后1 周內進行臨床量表評估和MRI 掃描，在MRI 掃描前使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）評估焦慮癥狀。HAMA 是評估焦慮癥狀嚴重程度的常用量表，評分越高，焦慮癥狀越嚴重。

同時，在社會上招募年齡、性別、受教育年限與創傷組相匹配的26例健康者納入對照組。對照組納入標準：（1）年齡大于18 歲且小于60 歲；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）未經歷嚴重精神創傷性事件；（5）由精神科醫師使用MINI檢查表排除精神疾病。

創傷組和對照組的排除標準：（1）藥物及物質濫用史；（2）腦外傷史；（3）一級親屬中有精神疾病病史；（4）神經系統及其他器質性疾病；（5）女性處于妊娠、哺乳期；（6）MRI圖像質量不符合要求。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數據采集

所有MRI 數據均在德國西門子公司Magnetom Verio 3.0 T磁共振掃描儀上采集。在MRI數據采集過程中，所有受試者均被告知以最舒服的姿勢平躺于掃描儀內，掃描過程中保持放松及安靜，保持頭部處于靜止狀態。使用降噪耳機降低噪音，同時使用泡沫軟墊固定頭部，以防止掃描過程中頭部的不自主運動。DTI 掃描參數：TR 12 800 ms，TE 85 ms，FOV 220 mm×220 mm，層厚2 mm，無間隔，層數65層，b=1000 s/mm2，采集 64 個方向，1 個b0。為排除顱內器質性病灶，所有受試者均先行顱腦MRI 平掃，未發現顱內器質性病變。

1.2.2 MRI數據分析

首先將掃描得到的DICOM 原始圖像轉換為NIFTI 格式，再使用FSL 進行DTI 數據預處理（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）[12]。預處理包含以下步驟：（1）頭動和渦流校正；（2）去除頭皮；（3）修正梯度方向；（4）采用dtifit 測算彌散張量模型，產生FA 圖和三個本征圖 （λi，i=1、2、3）；（5）計算軸向彌散系數（axial diffusivity, AD）（λ||=λ1）和徑向彌散系數（radial diffusivity, RD）[λ⊥=（λ2+λ3）/2]值；（6）將FA 圖末端圖像零化，去除異常值；（7）使用FNIRT 將所有受試者FA 圖通過非線性配準到FMRIB58_FA模板；（8）將上述受試者配準后的FA圖通過非線性映射到腦白質平均FA纖維骨架上；（9）對骨架化的數據進行基于體素的分析，使用基于置換檢驗的非參數檢驗分析，隨機次數5000 次。采用獨立樣本t檢驗。采用無閾值簇增強（threshold-free cluster enhancement, TFCE）來提高分析敏感性和評估的顯著性。多重比較采用FWE 校正。假設檢驗顯著性閾值設為0.05，簇大小＞10個體素。

具有統計學意義的體素使用Johns Hopkins University International Consortium for Brain Mapping (JHU ICBM-DTI-81) WM labels atlas進行解剖學定位。將 FA 值有差異腦區的RD 值和AD 值分別在每個受試者中提取出來。

1.2.3 統計學分析

使用SPSS 21.0 統計軟件對2 組受試者的性別、年齡、受教育年限、RD 值、AD 值等資料進行統計學檢驗。符合正態分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用非參數兩獨立樣本檢驗，性別比例比較采用χ2檢驗，其中RD 值、AD 值的組間比較結果進行多重比較（false discovery rate, FDR）校正。控制年齡和受教育年限，采用偏相關分析研究HAMA 評分與FA 值有差異腦區的相關性。P＜0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 創傷組和對照組的人口學資料

創傷組30 例和對照組26 例被納入研究，兩組之間年齡、性別、受教育年限相匹配，組間比較無顯著性差異（P＞0.05），具體見表1。

表1 創傷組和對照組的人口學資料Tab.1 Demographic and clinical information of participants

2.2 創傷組腦白質微結構的改變

與對照組比較，創傷組的FA值降低，兩組間差異具有統計學意義，相應的腦白質區域主要位于左側外囊、內囊后肢、上縱束和丘腦后輻射，見圖1。有關這些腦區的詳細信息（如坐標、簇大小等）見表2。創傷組上述腦區的RD 值升高，兩組間差異具有統計學意義。AD值兩組間差異無統計學意義，見表3。

圖1 創傷組與健康對照組比較，腦白質FA 值降低的腦區（紅/黃色，校正P＜0.05）。圖中的灰色腦圖像背景是 MNI 152 模板，綠色區域是由FA 圖構建的腦白質平均 FA 骨架。FA：各向異性分數；MNI：蒙特利爾神經學研究所；SLF：上縱束；PLIC：內囊后肢；EC：外囊；PTR：丘腦后輻射；L：左；R：右。Fig.1 Brain regions with lower FA (in red/orange) in trauma group.The background images are from the MNI 152 template (in gray).Skeletons of major fiber tracts are highlighted in green and overlaid onto the template.FA: fractional anisotropy; MNI: Montreal Neurological Institute; SLF:superior longitudinal fasciculus; PLIC: posterior limb of internal capsule;EC: external capsule; PTR: posterior thalamic radiation; L: left; R: right.

表2 創傷組FA值降低的腦白質區域Tab.2 Regions showing significant lower FA in trauma group

表3 創傷組FA值降低腦區的RD和AD值Tab.3 RD and AD values of regions showing significant lower FA in trauma group

2.3 HAMA評分與FA值的相關性

左側丘腦后輻射的FA 值與HAMA 評分呈負相關（r=-0.40，P=0.03），見圖2。其他腦區FA 值未見與HAMA評分相關。

圖2 創傷組左側丘腦后輻射FA 值與HAMA 評分的相關性，控制年齡和受教育年限，創傷組左側丘腦后輻射FA 值與HAMA 評分呈負相關。FA：各向異性分數；HAMA：漢密爾頓焦慮量表。Fig.2 Association between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score in trauma group.Negative correlation between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score.FA: fractional anisotropy; HAMA: Hamilton Anxiety Scale.

3 討論

本研究發現，在急性精神創傷后早期，腦白質的FA 值減小，主要位于左側外囊、內囊后肢、上縱束和丘腦后輻射。這說明急性精神創傷后早期即可出現腦白質微結構的改變。更重要的是腦白質微結構的改變與焦慮評分呈負相關，這表明腦白質微結構的改變可能影響到了情緒調節。

3.1 精神創傷后早期腦白質微結構改變及其意義

本研究發現精神創傷后早期FA值的改變主要是由RD 值的改變造成的。FA 是反映腦白質微結構的綜合指標，包括髓鞘、纖維束方向、細胞內外容積、腦白質纖維束的排列密度等[13-15]，因此，RD 和AD 分析有助于區分造成腦白質微結構改變的神經生物學因素。其中，AD 主要是軸索標志物，反映沿纖維主方向的彌散，RD 主要是髓鞘標志物，反映垂直于纖維束的彌散[16-18]。本研究結果顯示FA 值降低的腦區的RD 值升高，說明腦白質微結構的改變可能與髓鞘有關。精神創傷可導致脫髓鞘在動物實驗中已經證實[19]，而且，還有研究表明精神創傷后這種腦白質的改變有可能是可逆的[20]。另外，近年來的研究表明，精神創傷可導致神經炎癥，造成自由水增多[21-22]，從而影響FA 值，所以精神創傷后腦白質FA 值減低的病理基礎還需要更多研究來探討。

本研究顯示FA值降低的腦白質區域包括左側外囊、內囊后肢、上縱束和丘腦后輻射。上述腦白質區域的FA 值降低在精神創傷、抑郁癥和PTSD 中均有報道[4,23-25]。外囊內有連接前額葉和邊緣系統的鉤束通過，以往有報道急性精神創傷早期出現前額葉-邊緣系統腦白質結構的FA 值降低[26]，且后期隨著創傷暴露者臨床癥狀的緩解，外囊的FA 值也隨之升高[20]。內囊后肢有皮質脊髓束通過。以往認為皮質脊髓束是皮層和脊髓之間的運動神經纖維束，主要調節自主運動。但近期的研究表明，皮質脊髓束還參與感覺和情感的復雜調節過程[27]。已經有研究結果顯示PTSD 和抑郁癥患者皮質脊髓束的FA值降低[28-29]。還有研究發現創傷暴露者在臨床癥狀緩解的同時，內囊后肢的FA 值也隨之升高[20]。上縱束是連接額葉和頂葉的主要纖維束[30]，其FA 值降低在PTSD 和抑郁癥中均有報道[31-32]。另外，有研究發現急性精神創傷后早期即出現頂葉的FA 值降低[26]，但是隨著其臨床癥狀的緩解，上縱束仍然存在著FA 值降低[33]。所以，結合既往研究和本研究結果，說明精神創傷后早期腦白質微結構已經發生變化，且這種改變可能具有可塑性，還可能與創傷后的臨床轉歸有關，需要縱向研究進一步探討。

3.2 精神創傷后早期腦白質微結構的改變與臨床癥狀的相關性

本研究發現左側丘腦后輻射的FA值與焦慮評分呈負相關。丘腦不僅與恐懼反應中的激素改變有關系，還可以回憶創傷性事件，引起警覺和持續性的注意。研究表明，創傷后丘腦的活動會增強，使感知能力更敏感，導致高警覺狀態，并增強創傷經歷的記憶，繼而對進一步的創傷更加敏感[34]。丘腦后輻射是丘腦投射纖維的一部分，已有研究表明創傷和PTSD均出現該區域的FA值減低[4,34]。結合本研究結果，說明丘腦后輻射的可塑性可能在精神創傷后起重要作用。但是，還有研究表明顱腦損傷也會導致丘腦后輻射的FA 值的改變[35-36]。本課題納入的受試者雖然都排除了腦外傷，但不能完全排除交通事故過程中大腦受到直線加速或減速、旋轉力的影響。因此，該區域腦白質結構的改變在精神創傷中的作用還需要更深入地研究。

本研究的結果與以往的研究結果一致，均發現了精神創傷后腦白質FA 值減低[26]。但是，FA 值減低的腦區并不相同，這可能與數據分析方法、創傷類型等有關。本研究采用的是基于腦白質纖維骨架的分析方法，通過腦白質的FA 值投射的纖維骨架的方法取代了平滑參數，對腦白質結構的變化更敏感[37]。另外，本研究納入的是經歷交通事故后1周以內的受害者，創傷后時間更早，更能反映精神創傷后早期腦白質微結構的變化，也進一步說明了不同的創傷類型可能具有不同的神經病理生理機制[38-39]。

本研究的不足之處是樣本量較小，且為橫斷面研究。在以后的研究中會進一步擴大樣本量，并縱向隨訪創傷后臨床轉歸不同者之間腦白質結構的差異，更好地為創傷后早期干預提供理論支持依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：孟令惠進行了選題并設計本研究的方案，對稿件的重要內容進行了修改，對最終要發表的論文版本進行了全面的審閱和把關，獲得了河北省自然科學基金及河北省省級科技計劃的基金資助；趙納獲取、分析或解釋本研究的數據，起草和撰寫稿件，并對急性創傷后早期腦功能網絡的研究結果做了詳細解讀；杜國帥、張英東、劉紅冉、高明龍、任貝貝參與圖像數據的采集、處理和分析，并對稿件內容進行修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。