基于IVIM-DWI定量參數的影像組學預測鼻咽癌短期療效

戴干棉，武文淵，傅麗莉，李天生，羊倩羽，黃薇園，郭義昊，陳峰

0 前言

鼻咽癌是一種多基因調控疾病，在中國的頭頸部惡性腫瘤中發病率為首位[1-3]，且具有明顯的區域性高發特性，以廣東、海南發病率最高。較大多數其他癌癥，鼻咽癌的預后通常要好，五年生存率可達到80%[4]。根治性放療是其主要治療手段，但仍有近15%的患者在治療結束后短期腫瘤局部復發導致治療失敗，預后不佳[5-6]，因此提高鼻咽癌治療療效至關重要。腫瘤微環境與腫瘤治療效果密切相關[7-9]，fMRI如動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）與擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）被用于評估鼻咽癌治療敏感性[10-12]，DCE-MRI 可提供腫瘤組織灌注相關信息，但容易受到患者血壓和心率的影響。體素內不相干運動DWI（intravoxel incoherent motion DWI, IVIM-DWI）可將血流微循環灌注效應及組織水分子真實擴散進行量化分析[13]，然而在使用傳統方法分析IVIM-DWI定量參數時，預測性能低于傳統TNM分期[14]，且對鼻咽癌患者的預后預測相關性較弱，穩定性低[15]。影像組學方法為解決此問題提供了新思路，基于IVIM-DWI的影像組學分析在宮頸癌患者中已經被證明具有可行性[16]，而將其應用于鼻咽癌的研究目前尚為空白。因此本研究通過影像組學建模的方法回顧性分析80例鼻咽癌患者的IVIM-DWI定量參數組學特征，旨在開發出用于臨床預測鼻咽癌患者的短期放化療療效的生物標志物，為提高鼻咽癌治療療效提供新的思路和方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019 年1 月至2021 年9 月期間于海南省人民醫院經鼻咽鏡檢查及病理確診的首程鼻咽癌并在放療科接受以根治性放療為基礎綜合性治療的患者資料，所有患者均在治療前行頭頸部常規MRI檢查及IVIM-DWI 檢查，并在治療結束后一年內每3 個月進行鼻咽部MRI 隨訪。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經海南省人民醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：HYLL-2022-368。

納入標準：（1）首次確診為鼻咽癌的患者且經活檢病理以及鼻咽鏡證實；（2）既往無任何腫瘤病史；（3）既往未行任何抗腫瘤治療；（4）Karnofsky 評分＞80，得分越高表明患者更有可能接受徹底的治療。排除標準：（1）頭頸部曾接受過放療或者化療；（2）MRI圖像質量差、偽影及干擾項目多，無法滿足診斷或評價需求；（3）拒絕完成隨訪計劃；（4）患者有治療禁忌證或檢查禁忌證。

1.2 掃描設備及方法

入組患者在治療前應用德國Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MRI 設備及頭頸Head/Neck 20 通道聯合線圈完成以下MRI掃描序列：

（1）質子加權鼻咽部軸位快速自旋回波序列：視野180 mm×180 mm，層厚4 mm，層間距1.2 mm，回波時間9 ms，重復時間625 ms，層數20 層；（2）鼻咽部軸位T1加權自旋回波序列：視野180 mm×180 mm，層厚4 mm，層間距1.2 mm，回波時間30 ms，重復時間4070 ms，層數20 層；（3）鼻咽部軸位T1 加權增強掃描序列：視野180 mm×180 mm，層厚4 mm，層間距1.2 mm，回波時間30 ms，重復時間4070 ms，層數20 層；（4）鼻咽部IVIM-DWI 序列：視野240 mm×240 mm，層厚4.4 mm，回波時間75 ms，重復時間4170 ms，層數25層，體素2.6 mm×2.6 mm×2.6 mm，采用0、10、20、30、40、50、100、150、300、600、800 s/mm2共11個b值。

1.3 治療方案

放療：放療均采用三維調強適形放療，放療靶區經體格檢查、影像學檢查確定。腫瘤部位及侵犯范圍被定義為腫瘤靶區（gross tumor volume, GTV），包括咽后轉移淋巴結（GTVrpn）、頸部轉移淋巴結（GTVnd）、鼻咽癌大體腫瘤體積（GTVnx）。放療的總持續時間為43～54 天，總劑量為68.2～72.6 Gy，分31～33次計劃給量；1次/天，5天/周。

化療：同步化療采用藥物為單藥順鉑或奈達鉑。誘導化療采用以鉑類藥物（奈達鉑/順鉑）為基礎并聯合其他化療藥物的化療方案（吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶）。每3 周1 次進行誘導化療及同步化療。

其他治療：部分患者于放療期間每周使用一次尼妥珠單抗。

1.4 療效評價

采用腫瘤消退率（tumor response, TR）評估鼻咽癌治療療效，依據實體腫瘤的治療反應評價標準（respond evaluation criteriain solid tumors,RECIST）1.1版，TR被定義為治療前腫瘤最大徑與放療結束后6個月MRI隨訪圖像上腫瘤最大徑之差占治療前腫瘤最大徑的百分比，由影像科醫師在鼻咽癌患者治療前及治療后6 個月鼻咽部軸位T1 增強、質子加權掃描圖像上評估。在不同序列圖像的腫瘤最大層面上勾畫最大徑線，分別計算并最終取TR 的平均值?；颊叻纸M亦參照RECIST 1.1 標準，根據隨訪TR情況將患者分為4 類：完全緩解（complete relief,CR），指TR=100%；疾病進展（progression disease,PD），指病灶較治療前增加20%；部分緩解（partial relief, PR），指TR≥30%；疾病穩定（stable disease,SD），指病灶緩解情況不符合PR/PD。最終將患者PR、PD 和SD 患者分為非完全緩解組（非CR 組）以及完全緩解組（CR組）。

1.5 數據處理及圖像特征提取方法

根據雙指數模型，使用MATLAB 軟件（version R2021b）采用分兩步擬合的方式，計算出患者IVIM-DWI 圖 像 真 實 擴 散 系 數（true diffusion coefficient, D）、灌注相關擴散系數（perfusion related diffusion coefficient, D*）和灌注分數（perfusion fraction, f）的定量參數圖像[13]。由兩名有2 年MRI 診斷經驗的住院醫師采用雙盲法并使用ITK-SNAP（version 3.8）軟件，參照常規MRI 平掃及增強掃描圖像，在IVIM-DWI的S0圖像上沿腫瘤邊緣手動逐次勾畫感興趣區（region of interest, ROI），包括整個鼻咽癌原發腫瘤病灶區域及腫瘤壞死區，盡量避開鄰近偽影、骨質、軟組織和空氣，通過3D slicer軟件分別提取出ROI區域相應的D、D*、f值參數圖像中的特征以及這些參數圖經過高斯-拉普拉斯濾波后圖像中的特征。提取的特征包括一階特征、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix, GLDM）、灰度大小區域矩陣（gray level size zonematrix, GLSZM）、灰度 共 生 矩 陣（gray level co-occurrence matrix,GLCM）、相鄰灰度色調差異矩陣、灰度游程長度矩陣（gray level run length matrix, GLRLM），腫瘤原發灶的三維大小和形狀等形態學特征，共7大類。提取的特征觀察者間一致性采用組內相關系數（intra-class correlation coefficient, ICC）來評估，ICC值高于0.75的特征用于后續分析。

采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回歸去除冗余及不相關特征，篩選出最佳的特征，并基于篩選出的特征使用logistic regression 方法建立影像組學預測模型，ROC 曲線及曲線下面積（area under the curve, AUC）被用來評價預測模型性能。為了驗證模型結果并非過擬合得到，采用10 次十折交叉驗證對模型進行內部驗證，計算10 次重復驗證的平均敏感度及特異度。

1.6 統計學分析

全部的人口學和臨床資料采用IBM SPSS（windows 22.0）統計學軟件進行分析，非正態性數據使用Mann-WhitneyU檢驗及卡方檢驗進行相應的統計分析，正態性數據使用獨立樣本t檢驗分析，數據分布的正態性使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗評估，采用DeLong檢驗來比較各參數模型的預測效能，P＜0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學及臨床資料

共收集99 例鼻咽癌患者，排除無隨訪資料患者12 例，MRI 圖像偽影過大患者7 例，最終納入80 例患者，根據上述療效評估標準，在放療完成后6 個月左右評估治療療效，將62 例患者歸入CR 組，18 例歸入非CR 組，圖1、2 顯示了具有代表性的非CR 組及CR 組的鼻咽癌患者IVIM-DWI 圖像，IVIM-DWI 原始圖S0顯示，治療前兩組患者鼻咽癌病灶均呈高信號，在D、D*、f參數偽彩圖上均以藍色為主，CR組鼻咽癌病灶的D、f 值偽彩圖顏色較非CR 組更深，D*值偽彩圖的綠色部分CR組較非CR組豐富。

圖1 男，33 歲，非CR 鼻咽癌患者。1A～1C 分別為D 值、D*值、f 值參數偽 彩圖；1D 為PD 序列；1E 為IVIM S0 圖 像；1F 為IVIM S0 圖 像 上 病 灶ROI 勾畫示意圖。IVIM 原始圖S0顯示治療前非CR 鼻咽癌病灶以高信號為主，累及左側咽旁間隙、左側腭帆張提肌，邊界不清；f 參數值偽彩圖上病灶呈藍綠信號混雜，以藍色為主；病灶在D 參數值偽彩圖上為淡藍色；D*值偽彩圖上腫塊呈藍、綠、紅混雜色，以深藍色為主。CR：完全緩解；D：真實擴散系數；D*：灌注相關擴散系數；f：灌注分數；PD：疾病進展；IVIM：體素內不相干運動；ROI：感興趣區。Fig.1 The text describes an image set of a 33-year-old male patient with non-CR nasopharyngeal carcinoma.1A-1C: Pseudo-color maps of D value,D* value, and f value parameters respectively.1D: A PD sequence image.1E: An IVIM S0 image showing the pre-treatment non-CR lesion with predominantly high signal intensity, involving the left parapharyngeal space and left levator veli palatini muscle, with indistinct borders.1F: An ROI on the IVIM S0 image showing the lesion, which appears as a mixture of blue and green signals on the pseudo-color map of f value parameter,with blue being the dominant color.The lesion appears as light blue on the pseudo-color map of D value parameter, and a mixture of deep blue, green, and red on the pseudo-color map of D* value parameter, with deep blue being the dominant color.CR: complete remission; D: true diffusion coefficient; D*: perfusion related diffusion coefficient; f: perfusion fraction; PD: progression disease; IVIM: intravoxel incoherent motion; ROI: region of interest.

圖2 男，30 歲，CR 鼻 咽 癌 患 者。2A～2C 分別為D 值、D*值、f 值參數偽彩圖；2D 為PD 序列；2E 為IVIM S0 圖 像；2F 為IVIM S0 圖 像 上 病 灶ROI 勾畫示意圖。放化療前CR 組鼻咽癌病灶IVIM 原始圖S0在邊緣以高信號為主，信號強度在中央逐漸減低，病灶向前累及左側后鼻孔區；f 參數值偽彩圖上病灶呈深藍色、綠色混雜，以深藍色為主；D參數值偽彩圖上病灶為深藍色；D*參數值偽彩圖上腫塊呈藍、綠、紅混雜色，以深藍色為主。CR：完全緩解；D：真實擴散系數；D*：灌注相關擴散系數；f：灌注分數；PD：疾病進展；IVIM：體素內不相干運動；ROI：感興趣區。Fig.2 The text describes an image set of a 30-year-old male patient with CR nasopharyngeal carcinoma.2A-2C:Pseudo-color maps of D value, D*value, and f value parameters respectively.2D: A PD sequence image.2E: An IVIM S0 image showing the pre-radiotherapy CR lesion with predominantly high signal intensity at the edges, decreasing in intensity towards the center, and involving the left posterior nasal cavity.2F: An ROI on the IVIM S0 image showing the lesion, which appears as a mixture of deep blue and green signals on the pseudo-color map of f value parameter, with deep blue being the dominant color.The lesion appears as deep blue on the pseudo-color map of D value parameter, and a mixture of blue,green, and red on the pseudo-color map of D* value parameter, with deep blue being the dominant color.CR: complete remission; D: true diffusion coefficient; D*:perfusion related diffusion coefficient; f: perfusion fraction; PD: progression disease; IVIM: intravoxel incoherent motion; ROI: region of interest.

表1顯示了患者的一般人口學資料及臨床資料。非CR 組患者的T 分期、M 分期、臨床分期及年齡較CR組高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 鼻咽癌患者人口學資料及臨床資料Tab.1 Demographic and clinical data of patients with nasopharyngeal carcinoma

2.2 影像組學特征提取及篩選

按照上述方法、步驟及軟件進行影像組學特征提取及篩選（圖3）。共計851個影像組學特征被提取，其中一階特征為162個、灰度依賴矩陣為126個、灰度大小區域矩陣為144個、灰度共生矩陣為216個、相鄰灰度色調差異矩陣為45個、灰度游程長度矩陣為144個，腫瘤原發灶的三維大小和形狀等形態學特征為14個。去除了ICC值＜0.75的187個特征，共664個特征進入后續分析。采用LASSO篩選方法最終篩選出2個D值特征；1個D*值特征；2個f值特征（圖4）。

圖3 影像組學分析流程圖。IVIM：體素內不相干運動；ROI：感興趣區；LASSO：最小收縮算子算法；LR：邏輯回歸。Fig.3 Flow chart of imaging radiomics analysis.IVIM: intravoxel incoherent motion; ROI: region of interest.LR: logistic regression.LASSO: least absolute shrinkage and selection operator algorithm.

圖4 鼻咽癌患者CR組及非CR組IVIM 定量參數影像組學特征。CR：完全緩解；IVIM：體素內不相干運動。Fig.4 Imaging radiomics features of IVIM quantitative parameters in nasopharyngeal carcinoma patients with CR and non-CR groups.CR: complete remission; IVIM: intravoxel incoherent motion.

2.3 影像組學模型建立及驗證

上述所選出的特征被使用于預測模型的建立，10 次十折交叉驗證方法對數據進行重復驗證，使用ROC 曲線對模型預測性能進行評估，結果D 值模型的敏感度為60.0%，特異度為79.6%，AUC 值為0.734；f 值模型的敏感度為66.1%，特異度為76.3%，AUC 值為0.747；D*值模型的敏感度為76.1%，特異度為75.9%，AUC 值為0.726；聯合以上3 種參數共5 個影像組學特征，最終構建的IVIM 影像組學聯合參數模型的敏感度為81.7%，特異度為80.6%，AUC 值為0.827（表2）校準曲線顯示D、D*、f 值三種模型的預測值接近45 度標準線的趨勢類似，表明這三類模型的一致性相似，而IVIM 聯合模型的預測值接近45 度標準線的趨勢最明顯（圖5）。臨床決策曲線分析還表明4 種模型具有良好的臨床效益，而IVIM 聯合模型的臨床效益最高（圖6）。

表2 鼻咽癌患者IVIM定量參數特征模型的預測性能Tab.2 Predictive performance of quantitative parameter models of IVIM in nasopharyngeal carcinoma patients

圖5 D、D*、f及IVIM聯合參數模型校正曲線。5A、5B、5C、5D圖分別為D、D*、f及IVIM聯合參數模型的校正曲線，平均絕對誤差分別為0.042、0.042、0.043、0.039，表明各模型的擬合優度佳。D：真實擴散系數；D*：灌注相關擴散系數；f：灌注分數；IVIM：體素內不相干運動。Fig.5 D, D*, f, and IVIM joint parameter model correction curves.5A, 5B, 5C, 5D show the calibration curves of the D value, D* value, f value, and IVIM combined parameter models, with mean absolute errors of 0.042, 0.042, 0.043, and 0.039, respectively, indicating good fitting performances of each model.D: true diffusion coefficient; D*: perfusion related diffusion coefficient; f: perfusion fraction; IVIM: intravoxel incoherent motion.

圖6 D、D*、f及IVIM聯合參數模型臨床決策分析曲線圖。LR_D、LR_f、LR_D*、LR_IVIM分別表示4種影像組學模型。LR：邏輯回歸；D：真實擴散系數；D*：灌注相關擴散系數；f：灌注分數；IVIM：體素內不相干運動。Fig.6 The clinical decision analysis curves for the D value, D* value, f value, and IVIM combined parameters model.LR_D, LR_f, LR_D*, and LR_IVIM represent four radiomics models.LR: logistic regression; D: true diffusion coefficient; D*: perfusion related diffusion coefficient; f:perfusion fraction; IVIM: intravoxel incoherent motion.

DeLong檢驗顯示IVIM聯合參數模型的預測效能較D 值模型、D*值模型、f 值模型高，差異具有統計學意義（P＜0.05），而D 值、D*值、f 值模型相互之間的預測效能差異無統計學意義（表3）。IVIM 聯合參數模型的計算公式見式（1）。

表3 鼻咽癌患者IVIM定量參數特征模型的預測性能統計學對比Tab.3 Comparative statistical analysis of predictive performance for quantitative parameter models of IVIM in nasopharyngeal carcinoma patients

結果表明，基于IVIM-DWI 定量參數D、D*、f 值及聯合三種參數影像學特征構建的logistic回歸模型在預測鼻咽癌患者的短期治療療效上具有良好的預測效能，而聯合三種參數影像學特征構建的logistic回歸模型的預測效能最高（圖7）。

圖7 D、D*、f 及IVIM 聯合參數模型ROC 曲線，用于預測治療反應，其中IVIM 聯合參數模型曲線下面積最大，為0.827。LR_D、LR_f、LR_D*、LR_IVIM 分別表示4 種影像組學模型。LR：邏輯回歸；D：真實擴散系數；D*：灌注相關擴散系數；f：灌注分數；IVIM：體素內不相干運動。Fig.7 The ROC curves of the D value, D* value, f value, and IVIM combined parameter models for predicting treatment response, with the IVIM combined parameter model having the largest area under the curve of 0.827.LR_D, LR_f, LR_D*, and LR_IVIM represent four radiomics models.LR:logistic regression; D: true diffusion coefficient; D*: perfusion related diffusion coefficient; f: perfusion fraction; IVIM: intravoxel incoherent motion.

3 討論

本研究基于鼻咽癌患者fMRI IVIM-DWI 的定量參數圖像，提取影像組學特征并采用logistic 回歸構建預測模型，用于預測鼻咽癌短期治療療效，使用ROC 曲線對模型進行評估。結果顯示各定量參數（D、D*、f）預測模型具有較好的預測效能，而IVIM-DWI 聯合參數的模型的預測效能高于單一參數模型。

3.1 影像組學分析預測鼻咽癌療效的價值

影像組學作為一種重要的分析方法，可以深入表征腫瘤的異質性，反映腫瘤的細胞微環境、增殖、血管生成、缺氧和壞死[17]，這些因素與較差的治療反應和腫瘤預后不良明顯相關[18-19]。因此，基于MRI 的放射組學方法可能有助于通過表征腫瘤異質性來預測腫瘤治療反應[20-21]。本研究結果表明，LASSO 選擇的用于模型構建的放射組學特征均為紋理特征，紋理特征在預測鼻咽癌患者的治療反應方面優于一階特征或體積/形狀特征，與既往研究一致[11]。

BORDRON 等[22]使用影像組學模型預測直腸癌放化療療效時，聯合多參數模型的預測效能高于單一參數模型，與本研究類似，表明多參數模型較單參數模型更能全面反映腫瘤內部異質性。WANG 等[23]基于常規T1 增強建立的影像組學預測模型效能AUC 達0.852（95%置信區間：0.847～0.857），稍高于本研究模型效能，這可能是因為fMRI IVIM-DWI 分辨率低，在鼻咽部病灶顯示效果差，且受顱底磁敏感偽影、吞咽運動干擾較常規MRI 明顯。而IVIM-DWI 能提供腫瘤組織灌注信息，更全面地反映腫瘤異質性，優勢于常規MRI。效能更佳、更具有穩定性的預測模型有望通過將常規MRI及功能MRI圖像融合分析獲得。

3.2 IVIM-MRI預測鼻咽癌療效的價值

根據IVIM-DWI 理論，D 值屬于擴散相關系數，反映組織內水分子的純擴散，與細胞密度呈反相關，與組織內的細胞壞死、囊變呈正相關。壞死區域常伴有缺氧和組織酸中毒，這可引起腫瘤對放化療的抵抗。既往研究表明，D 值高的腫瘤短期預后較差[10-11,24-25]，而治療前低D 值表明對放化療敏感[10,25]，表明擴散相關系數D 值是預測鼻咽癌預后的生物標記物，與本研究結果類似。

D*值及f 值作為灌注相關系數，反映鼻咽癌組織內部血液灌注狀態，腫瘤內毛細血管網分布與腫瘤灌注參數正相關。既往研究表明，分級較高的腫瘤灌注參數高于低級別腫瘤[26-28]，而腫瘤灌注參數的增加與腫瘤分級[29]和不良預后[30-31]密切相關，這可能是由于越高，腫瘤實體的級別越高，瘤體內毛細血管網越豐富，從而易腫瘤早期轉移引起不良預后。而在鼻咽癌的研究中，采用常規方法分析IVIM-DWI 灌注相關系數時，部分研究的結論相悖。鼻咽癌相關的既往研究[32-34]表明，D*值及f 值高的患者預后及療效更佳；而QAMAR 等[14]的研究顯示f 值與鼻咽癌患者的短期及長期預后均不相關，而較低的D*值與較差的預后相關。因此IVIM-DWI灌注相關系數的穩定性和可重復性較差。而影像組學分析方法在研究IVIM-MRI灌注系數時可以改善預測穩定性，在ZHANG 等[35]的研究中，使用灌注系數D*值及f 值構建的影像組學模型在預測局部晚期宮頸癌療效中具有良好及穩定的預測效能，與本研究結果類似。

3.3 局限性

本研究尚存在一些不足：首先，本研究所選擇樣本集中TNM分期和放化療治療的多樣性未被考慮，這可能會影響結果，因此有必要對更大的患者群體進行進一步研究，預測按TNM分期或治療方案分層的不同患者隊列的治療反應；其次，本研究使用單個數據集進行內部驗證，這可能會導致結果的誤差，若能引進多個數據集或多中心數據進行外部驗證，可能會進一步提高模型的穩定性；第三，本研究僅基于患者的IVIM-DWI影像組學特征構建預測模型，未引入臨床特征分析。對于這些問題還需要增加臨床變量、結合影像基因組學及擴大樣本量等方法進一步研究。

4 結論

綜上所述，基于IVIM-DWI 定量參數的影像組學模型可用于預測鼻咽癌的短期療效，聯合IVIM 參數模型的預測性能較單一參數模型的預測效能更高，可以為患者個體化診療提供幫助，指導患者的治療方案選擇。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳峰負責設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；戴干棉起草和撰寫稿件，獲取、分析本研究的數據；武文淵、傅麗莉、李天生、羊倩羽、郭義昊獲取、分析本研究的數據；黃薇園對稿件重要內容進行了修改；陳峰、黃薇園獲得了國家自然科學基金項目資助。全體作者都同意發表后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。