復發性急性胰腺炎T2WI 序列影像組學特征與臨床特征的相關性

胡云濤，劉念，黃小華*

0 前言

在急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）中，大約有10%～30%的患者會出現復發性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis, RAP）[1-2]。RAP 反復發作會增加患者進展為慢性胰腺炎或胰腺癌的風險，因此早期預防RAP 發生十分重要[3]。影像組學自2012 年提出后迅速發展[4-6]，尤其對于疾病的診斷及鑒別診斷、預后及療效評估的研究更為深入，如在對肺部結節、乳腺癌、前列腺癌、AP 等研究中已取得初步成就[7-14]。但目前對于影像組學特征所代表的生物學意義尚未清楚，導致影像組學特征的可解釋性較差，因此本研究初步探討了基于T2WI 序列RAP 的影像組學特征與臨床特征之間的相關性，間接反映影像組學特征的生物學意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，通過川北醫學院附屬醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2020ER203-1。回顧性分析2016 年1 月至2020 年12 月期間在川北醫學院附屬醫院經MRI、臨床和生化檢查診斷為AP 的患者病例200 例。本研究通過電話或有無再次因AP 住院記錄隨訪兩年，將200 例患者分為初發AP 組127 例，RAP 組73 例。AP 組有并發癥94 例（急性液體積聚73 例、急性壞死物積聚15 例、胰腺假性囊腫6 例），RAP 組有并發癥48 例（急性液體積聚35 例、急性壞死物積聚4 例、胰腺假性囊腫3例，包裹性壞死6例）。

1.2 納入及排除標準

初發性AP 組納入標準：符合《亞特蘭大分類法》AP 診斷指南標準[15]，AP 首次發作有且僅有一次。根據MR嚴重指數（MR Severity Score Index, MRSI）評分分為輕度（0～3 分）、中度（4～6 分）、重度（7～10分）[16]。RAP組納入標準：按照RAP的診斷標準[17]，同時滿足以下2條標準：（1）有至少2次AP發作；（2）兩次AP發作之間至少間隔3個月。AP組排除標準：（1）慢性胰腺炎急性發作、胰腺腫瘤等胰腺其他疾?。唬?）圖像模糊、掃描參數不一致。RAP組排除標準：（1）慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等胰腺其他疾病；（2）圖像模糊、掃描參數不一致；（3）臨床數據不完整、失訪患者[9]。

1.3 掃描方案

采用美國GE 公司Discovery MR750 3.0 T MRI掃描儀，32 通道體部相控陣列線圈進行檢查。囑患者檢查前禁食、禁水，并進行呼吸訓練。采取仰臥位足先進。呼吸門控置于腹部起伏最大處。掃描范圍覆蓋整個上腹部。掃描參數：軸位T2WI 單次激發快速自旋回波序列，視野34.0 cm×34.0 cm，矩陣320×256，層 厚6.0 mm，間 距2.0 mm，重 復 時 間4500～6000 ms，回波時間90～120 ms。

1.4 圖像分割及特征提取

由兩名具有5 年腹部影像診斷經驗的放射科主治醫生分別使用IBEX軟件（IBEX，β1.0，http://bit.ly/IBEX_MDAnderson，基于matlab 的開源軟件）來勾畫胰腺周圍三維感興趣區，包括胰腺的壞死區域，并避免膽總管和血管等（圖1）[9]。將圖像進行重采樣，從T2WI 圖像中共提取了1353 個特征，重采樣x、y、z參數為1、1、1。

圖1 男，47 歲，急性胰腺炎，感興趣區勾畫示意圖。勾畫胰腺周圍三維感興趣區，包括胰腺的壞死區域（1A），并避免膽總管和血管（1B）。Fig.1 Male, 47 years old, acute pancreatitis, delineation of region of interest.The region of interest around the pancreatic parenchyma is delineated, including the necrotic area of the pancreas (1A)， the common bile duct and blood vessels are avoided (1B).

1.5 觀察者內及觀察者間一致性檢驗

由上述兩名放射科醫生分別勾畫所有入組患者首次掃描圖像的感興趣區域，提取特征并進行比較，以評估觀察者之間影像組學特征的一致性（intra-class correlation coeficient, ICC）。2 周后，從所有患者中隨機抽取50 例的T2WI 圖像，由其中一名放射科醫生再次勾畫靶區并提取特征，與第一次的特征進行比較，以評估觀察者內一致性[9]。

1.6 特征篩選及相關性分析

通過Z-score 標準化后的數據進行正態和方差齊性檢驗，再通過兩個獨立樣本t檢驗或者Mann-WhitneyU檢驗進行第一次降維，隨后再采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法進行第二次降維。將剩余的影像組學特征與差異有統計學意義的臨床特征進行相關性分析，P＜0.05 為具有相關性，r值＞0.5認為具有強相關性。

1.7 統計學分析

所有數據使用R軟件（版本3.5.2，https://cran.r-project.org）和SPSS（版本27.0）軟件進行統計學處理。對于計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗是否服從正態分布，以及是否滿足方差齊性，同時符合以上兩個條件采用兩個獨立樣本的t檢驗，否則采用Mann-WhitneyU檢驗。采用卡方檢驗比較AP 組和RAP 組的性別、并發癥、酗酒、高脂血癥、膽結石差異。等級資料采用非參數的秩和檢驗，比較AP 組和RAP組的嚴重程度差異。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入AP 患者病例200 例，其中AP 組127 例，RAP 組73 例。AP 組膽囊結石43 例、膽管結石2例、肝內膽管結石1例，RAP組膽囊結石25例，膽管結石4 例。AP 組的年齡為（48±15）歲，RAP 組的年齡為（47±15）歲。本研究對AP組及RAP組患者的一般資料進行比較，發現性別（P=0.010）、酗酒（P=0.004）、高脂血癥（P＜0.001）、嚴重程度（P＜0.001）差異有統計學意義。而年齡（P=0.672）、膽結石（P=0.622）、并發癥（P=0.215）差異無統計學意義（表1）。

表1 臨床資料Tab.1 Clinical data

2.2 一致性檢驗、降維和特征篩選

通過觀察者內ICC 檢驗后篩選出ICC＞0.75 的特征1141 個，通過觀察者間ICC 檢驗后保留ICC＞0.75 的特征761 個。隨后進行單因素t檢驗或者Mann-WhitneyU檢驗和LASSO降維，經單因素分析后T2WI 數據集還有749 個特征。通過調整LASSO 正則化最佳參數λ值，進行10 倍交叉驗證，獲得λ值為0.016，并選擇最簡潔模型時的剩余特征數，最后T2WI 數據集剩余9 個特征（集群趨勢、方差、2 個相關性、短游程低灰度優勢、范圍、總平均數、表面積密度、四分位數）（圖2～3）。

圖2 影像組學特征觀察者一致性檢驗。2A：觀察者組內的影像組學特征一致性評估，剩余1141個特征；2B：觀察者組間的影像組學特征一致性評估，剩余761個特征。紅線以上（ICC＞0.75）表示特征具有良好的穩定性或觀察者間/內一致性。ICC：組內相關系數。 圖3 LASSO特征選擇圖。3A：圖中曲線代表特征的變化軌跡，黑色垂直線定義了λ的最佳值為0.016；3B：左側和右側的虛線分別代表二項式偏差最小模型原則和距離二項式偏差最小值的一個標準差范圍內的最簡潔模型原則，本研究中采用最簡潔模型原則。LASSO：最小絕對收縮和選擇算子。Fig.2 Observer consistency test of radiomics features.2A: Intra-observer consistency evaluation of radiomics features, 1141 remaining features; 2B: Inter-observer consistency evaluation of radiomics features, 761 remaining features.A correlation coefficient greater than 0.75 (above the red line) indicates good feature stability or inter-/intra-observer consistency.ICC: intra-class correlation coefficient.Fig.3 LASSO feature selection diagram.3A: The curve in the figure represents the trajectory of feature changes, and the black vertical line defines the optimal value of lambda as 0.016; 3B: The dashed lines on the left and right represent the principle of the minimum binomial bias model and the principle of the simplest model within one standard deviation from the minimum binomial bias, respectively.The principle of the simplest model within one standard deviation is used in this study.LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

2.3 影像組學特征與臨床特征相關性

并發癥與范圍（r=0.606，95%CI：0.508～0.690；P＜0.01）、總 平 均 數（r=0.606，95%CI：0.508～0.690；P＜0.01）、四 分 位 數（r=0.606，95%CI：0.508～0.690；P＜0.01）呈強正相關；膽結石與短游程低灰度優勢特征呈強正相關（r=0.575，95%CI：0.470～0.663；P＜0.01）；高脂血癥與總平均數（r=0.501，95%CI：0.386～0.601；P＜0.01）、四分位數（r=0.575，95%CI：0.470～0.663；P＜0.01）呈強正相關；酗酒與范圍（r=0.699，95%CI：0.618～0.765；P＜0.01）、總 平 均 數（r=0.822，95%CI：0.770～0.864；P＜0.01）、四 分 位 數（r=0.699，95%CI：0.618～0.765；P＜0.01）呈強正相關（表2）。

表2 影像組學特征與臨床特征的相關性Tab.2 Correlation between radiomics features and clinical features

3 討論

目前影像組學在AP 復發中已初有研究，但傳統影像組學研究只探討模型的預測或者診斷效能。而關于影像組學特征潛在的生物學意義的研究較少，導致影像組學特征的解釋性較差。本研究在傳統的影像組學基礎上，分析了RAP患者影像組學特征與臨床特征之間的相關性，發現并發癥與范圍、總平均數、四分位數呈強正相關；膽結石與短游程低灰度優勢特征呈強正相關；高脂血癥與總平均數、四分位數呈強正相關；酗酒與范圍、總平均數、四分位數呈強正相關。本文在此結果上探討了影像組學特征所潛在的生物學意義，為影像組學治療RAP時提供一定的參考。

3.1 影像組學特征和臨床特征差異

本研究中共提取了T2WI 圖像1353 個特征，經過ICC 分析和降維后剩余9 個最佳影像組學特征（集群趨勢、方差、2個相關性、短游程低灰度優勢、范圍、總平均數、表面積密度、四分位數）。其中集群趨勢、方差、相關性、總平均數屬于灰度共生矩陣，反映圖像灰度在步長、方向等變化的綜合信息。短游程低灰度優勢屬于灰度游程矩陣，反映的是用具有相同灰度級的像素點分析紋理圖像度量，主要用于線性結構紋理的分析。范圍、四分位數屬于灰度直方圖，用常用基礎的度量值反映圖像中像元灰度的分布規律。表面積密度屬于形狀，反映三維ROI輪廓的基本信息特征[9]。

另外，多數研究表明膽道疾病、高脂血癥、酗酒、年齡、性別等是RAP 高危因素，尤其中年男性受工作環境影響發病率較高[18-22]。性別、酗酒、高脂血癥、嚴重程度風險因素在本研究中均得到證實，而年齡、膽結石差異無統計學意義，此結果可能是受RAP組樣本量相對較少的影響。

3.2 影像組學特征與臨床特征相關性

并發癥（急性液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死、胰周膿腫）[23-25]常見于中重度AP患者，并發癥的有無及分類是AP復發因素，本研究發現并發癥與范圍、總平均數、四分位數具有強相關性，原因可能是AP 并發癥的出現加劇了胰腺腺泡細胞和胰島的損傷，從而引起胰腺在MRI 信號上的改變[26]。膽結石是引起AP 最常見因素之一，本研究發現膽結石與短游程低灰度優勢具有強相關性，分析原因可能是結石的大小和結石出現的位置引起膽胰管梗阻、胰液分泌受限[27-28]，進一步引起胰腺損傷從而導致圖像上的改變。隨著近年來生活水平的改善，肥胖、高脂血癥的發病率逐漸增高，而高脂血癥會誘發AP，高脂血癥性AP 患者容易復發[29-31]，且復發后治療較為困難和復雜，本研究發現高脂血癥與總平均數、四分位數具有強相關性，分析原因可能是脂質浸潤胰腺細胞所致[32]，從而引起胰腺在影像上的變化。眾所周知，隨著酒精劑量增加AP 發生風險也隨之增加[33]，有研究提出酒精會導致胰腺導管內蛋白質堆積引起腺泡細胞萎縮和纖維化[34-36]，從而引起胰腺在圖像上信號和形態的改變，而本研究發現酗酒與范圍、總平均數、四分位數特征具有強相關性。以上結果間接反映了影像組學特征所代表的生物學意義，當患者的影像組學特征（集群趨勢、方差、2個相關性、短游程低灰度優勢、范圍、總平均數、表面積密度、四分位數）出現差異時，我們應當思考患者是否存在以上病因，從而為治療和預防RAP提供一定的指導。

3.3 局限性

本研究具有以下局限性：（1）未納入更多的數值型生化指標；（2）由于并發癥和膽結石位置種類較多，而本研究RAP 數據量較少，不能很好反映各種并發癥和膽結石位置與影像組學特征的關系；（3）AP 靶區勾畫存在一定難度，需要具有豐富診斷經驗的醫師指導；（4）未聯合多參數序列比較。所以在未來的研究中，將會納入更多的臨床指標和多參數序列去探索影像組學特征所潛在的生物學意義。

4 結論

綜上所述，RAP 影像組學特征與臨床特征具有一定相關性，可潛在反映影像組學特征的生物學意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：黃小華設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；胡云濤起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；劉念分析本研究的數據，對稿件進行了修改，并獲得了四川省科技創新苗子工程項目資金資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。