五苓散相關(guān)研究可視化分析*

許 霞 馬 超 李東雅△ 陳偶英 曾 勇

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

五苓散源自《傷寒雜病論》，由茯苓、澤瀉、豬苓、白術(shù)、桂枝組成，有健脾利水、溫陽化氣之效，是治療水液代謝異常的基本方［1］，適應證為小便不利、水腫、口渴、體液停留、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭重等。隨著近年對經(jīng)方的持續(xù)關(guān)注，臨床專家們基于中醫(yī)原理，遵循“異病同治療”原則，對五苓散的研究范圍不斷擴大，涉及神經(jīng)系統(tǒng)［2］、泌尿系統(tǒng)［3］、心血管系統(tǒng)［4］等。其文獻類型豐富，研究方向多樣，但缺少文獻計量學統(tǒng)計，對其整體研究概況缺乏系統(tǒng)性的認識，無法了解其研究現(xiàn)狀、熱點和未來研究的趨勢，因此本文借助CiteSpace 軟件對其進行梳理概況分析。CiteSpace 是陳超美教授基于JAVA語言開發(fā)的一款文獻計量數(shù)據(jù)挖掘及分析軟件，可以分析特定區(qū)域的研究現(xiàn)狀及熱點［5］。本文通過CiteSpace 軟件統(tǒng)計五苓散發(fā)表在中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）的研究，同時進行整合分析，從發(fā)文作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞來分析其研究進程和熱點，以期為后續(xù)的研究和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略 數(shù)據(jù)來源于CNKI、VIP、CBM 和萬方數(shù)據(jù)；檢索條件為SU=“五苓*”，來源為所有期刊。檢索時間為建庫至2023年2月。

1.2 文獻篩選標準 納入標準：公開發(fā)表的與“五苓散”研究相關(guān)的文獻。排除標準：英文文獻、會議、期刊、通知、學位論文、科普、新聞、與醫(yī)學無關(guān)的文獻、獸醫(yī)學、重復發(fā)表的文獻、二次文獻（綜述，系統(tǒng)綜述）、已撤回的文獻。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)處理與分析 將選擇好的文獻以Refworks文獻格式導出，運用NoteExpress v3.7.0.9258 軟件篩選去重。由兩人對文獻進行逐一核查篩選不符合要求的文獻，對有異議的文獻，經(jīng)過第三人討論分析是否納入。處理好的文獻導入至CiteSpace 6.1R6 軟件繪制圖譜。

2.2 參數(shù)設(shè)置 在時間切片設(shè)置區(qū)域“Time slicing”將時間選擇為“1949-2023”，Year Per Slice 設(shè)置為“1”；在網(wǎng)絡(luò)配置功能區(qū)“Network configuration”選擇為作者（Author）、關(guān)鍵詞（Key word）、發(fā)文機構(gòu)（Institution）；將節(jié)點區(qū)域閾值“Selection Criteria”中g(shù)-index 設(shè)置為k=25；其余設(shè)置為默認值。

2.3 關(guān)鍵詞合并 為保證文章呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的準確性，對意思相近但表達不同或?qū)儆诮y(tǒng)一范疇的詞語進行合并，例如將“傷寒論”“傷寒雜病論”“《傷寒論》”“《傷寒雜病論》”“《傷寒論》164 條”“《傷寒論》244 條”“《傷寒論》第73條”統(tǒng)一合并為“傷寒論”。

3 結(jié) 果

3.1 1955-2022 年文獻發(fā)布量結(jié)果 初期檢索，CNKI共檢索3 002 篇，VIP 共檢索214 篇，CBM 共檢索1 973篇，萬方共檢索3 689篇，通過篩選和去重，最后共納入3 093篇文章。圖1為1955-2022年五苓散研究相關(guān)的發(fā)文趨勢，2023 年統(tǒng)計時間為2 月份，文獻不全，無法代表全年文獻發(fā)表趨勢，故暫不納入。

圖1 1955-2022年發(fā)文量統(tǒng)計圖

首次發(fā)文時間為1955 年，1955 年至1983 年發(fā)文量較小，均低于10 篇，1984 年至2009 年小幅度穩(wěn)步上升，2010 年開始爆發(fā)式上升，2020 年達到最大發(fā)文量185篇后稍有回落，整體而言呈現(xiàn)波動上升趨勢。

3.2 來源期刊 3 093篇文獻共來源于336本期刊，表1為發(fā)文量前10名的期刊名稱。

表1 五苓散發(fā)文期刊來源

3.3 疾病或病證類型 表2為五苓散研究涉及所有疾病類型，可知五苓散的研究范圍極廣，幾乎涉及身體各個系統(tǒng)，研究較多的有心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。五苓散臨床的廣泛應用，也體現(xiàn)了其多靶點、多通路的特點。

表2 五苓散主要研究疾病

3.4 作者網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖 見圖2。節(jié)點數(shù)N 為1 165，連線數(shù)E 為480，說明共納入的作者有1 165 名，1 165 名作者間共合作480 次，圖中的圓點代表作者發(fā)文量的多少，圖中的連線的粗細表明作者間的合作的頻次，合作頻次越高，線條越粗。1 165名作者發(fā)文量最多的為王東生和張偉（各9 篇），發(fā)文量超過3 篇的僅為33 人。由圖可知研究五苓散人員眾多，但多為小團隊，累計發(fā)文量少，根據(jù)Density=0.000 7 可知，團隊間缺乏合作，從而我們可以提出其總體而言呈現(xiàn)發(fā)文人數(shù)多、團隊小、發(fā)文量少、合作分散的特點。

圖2 作者共現(xiàn)圖譜

3.5 研究機構(gòu)共現(xiàn)分布 見圖3。研究機構(gòu)共現(xiàn)可知，圖中節(jié)點N=445，連線數(shù)E=84，表明共有445 家研究機構(gòu)被納入，圖中連線的粗細表明機構(gòu)的合作緊密度，節(jié)點顏色越淺表明發(fā)文時間越近。由圖可知，研究機構(gòu)主要集中于中醫(yī)藥類高校，發(fā)文最高的為天津中醫(yī)藥大學（51 篇）、成都中醫(yī)藥大學（46 篇）、廣州中醫(yī)藥大學（34 篇），排名前10 的臨床醫(yī)院僅有1 家，即中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院（18 篇）。發(fā)文量較多的成都中醫(yī)藥大學與遼寧中醫(yī)藥大學和南京中醫(yī)藥大學，存在跨區(qū)域合作，北京中醫(yī)藥大學與河南中醫(yī)藥大學存在合作，但Density=0.000 9 說明研究機構(gòu)間整體上合作相對封閉。

圖3 研究機構(gòu)共現(xiàn)圖

3.6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 見圖4。除主題詞外頻次排名前20的關(guān)鍵詞，其中N=1 264，連線E=2 833，表明共有1 264個關(guān)鍵詞被納入，節(jié)點越大說明該關(guān)鍵詞頻次越高，節(jié)點間的連線越粗表明兩關(guān)鍵詞在同一篇文獻中出現(xiàn)的頻次越高。對其高頻關(guān)鍵詞進行分析，其主要為五苓散及加減方的臨床應用及中醫(yī)理論的探討。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

3.7 關(guān)鍵詞聚類分析 對關(guān)鍵詞運用LLR 算法進行聚類如圖5。關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)聚類分析一共得到115個聚類圖譜，聚類圖中Q=0.617 4＞0.3 表明聚類合理顯著，S=0.872 2＞0.7 表明其聚類結(jié)果的高效率，模塊輪廓的大小表明聚類成員的多少［6］。取前8 個聚類進行分析，其研究多為五苓散不同劑型、加減方及與中醫(yī)合方臨床適應證的研究。

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜

3.8 研究可視化熱點分析 見圖6、圖7。關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜可以可視化不同關(guān)鍵詞的突發(fā)性探測，可以看出不同時期的研究熱點并預測未來的研究趨勢；關(guān)鍵詞時間線圖以聚類為主題，同一主題關(guān)鍵詞放在同一條直線上，節(jié)點大小代表其關(guān)鍵詞數(shù)量的多少，越往右時間越近［7］，時間線圖可以得知該聚類在某一時間的發(fā)展進程及跨度。結(jié)合前文高頻關(guān)鍵詞，對其重點內(nèi)容進行分析。以2000 年為分界線，研究疾病的關(guān)鍵詞以“小便不利”“尿潴留”“水腫”為主，后期逐步擴大，可能與人們不再視其為單純利水劑［8］，而是基于中醫(yī)原理，開展“異病同治”的臨床研究有關(guān)，“肝硬化腹水”及“心力衰竭”為其近年研究的熱點疾病。在疫情期間，為治療COVID-19，對以五苓散為基本方的“清肺排毒湯”展開了較多研究；關(guān)鍵詞“五苓湯”“五苓散”“五苓散加”“五苓散加減”的出現(xiàn)代表其主要研究劑型以湯劑和散劑為主，從時間突現(xiàn)及跨度來看，早期湯劑備受關(guān)注，但主要還是以“散劑”的應用為主。關(guān)鍵詞“加減治療”“加味治療”“中醫(yī)藥療法”“中西醫(yī)結(jié)合療法”體現(xiàn)其臨床應用變得更為多元化，不僅有五苓散加減化裁的應用，還涌現(xiàn)了更多的與中醫(yī)藥療法及中西醫(yī)結(jié)合治療聯(lián)合的應用研究。關(guān)鍵詞“名醫(yī)經(jīng)驗”“醫(yī)案”“用藥規(guī)律”“網(wǎng)絡(luò)藥理學”按照時間跨度的出現(xiàn)，說明隨著大數(shù)據(jù)的興起，醫(yī)案、名醫(yī)經(jīng)驗等傳統(tǒng)文獻類型轉(zhuǎn)為網(wǎng)絡(luò)藥理學及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)。其中以彭廣操［9］的研究為代表，其收集了CBN、CNKI、VIP 等6 個數(shù)據(jù)庫中所有中醫(yī)藥治療急性心力衰竭的隨機對照試驗，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)客觀分析了其臨床使用中醫(yī)證型及用藥規(guī)律，對規(guī)范五苓散及組方治療急性心力衰竭具有重要意義。

圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

4 討 論

4.1 文獻發(fā)表趨勢 由發(fā)文量來看，1955-2009年，發(fā)文量小幅度穩(wěn)定上漲，2010 年至今發(fā)文量明顯增加且呈波動上漲趨勢，說明學者對五苓散的關(guān)注持續(xù)增加。

4.2 發(fā)文期刊、核心作者和機構(gòu) 從發(fā)文作者來看，五苓散發(fā)文呈現(xiàn)人數(shù)多、團隊小、發(fā)文少、合作散的特點，研究機構(gòu)主要集中在中醫(yī)藥學校且合作相對封閉，其總體發(fā)文期刊影響因子不高，體現(xiàn)了其對五苓散的相關(guān)研究廣泛但不夠深入，缺乏高質(zhì)量研究，學術(shù)影響力有待提高。

4.3 主要研究內(nèi)容及問題 由上文可知，五苓散重要研究方向以臨床應用為主，各研究學者以“主治脾虛不運、水飲內(nèi)停之痰飲病，具有溫陽化飲、健脾利濕之功效”的中醫(yī)原理，基于異病同治原則，將疾病研究范圍擴大及全身各個系統(tǒng)，以泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)居多。從臨床研究方法來看，其臨床應用變得更為多元化，由簡單的加減化裁到中醫(yī)藥及中西醫(yī)的聯(lián)合應用。其中中醫(yī)合方的運用最為廣泛，以真武湯與小柴胡湯聯(lián)合運用最多，桃紅四物湯與補陽還五湯為近年熱點合方。多項研究表明，在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)合方［3，10-11］在治療復雜疾病上效果更佳。近年來，中西醫(yī)結(jié)合［12-14］的運用要優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，且能降低其不良反應。臨床研究雖然多而廣，但也存在一些問題：1）多為單中心、小樣本研究，臨床實驗不夠嚴謹；2）在臨床運用的中醫(yī)療法中，對中醫(yī)綜合療法的相關(guān)研究關(guān)注不夠；由關(guān)鍵詞頻次及突現(xiàn)可知，中西醫(yī)結(jié)合治療雖是其研究重點及熱點，但缺少代表性藥物或治療技術(shù)。3）對其不同疾病的適用證型有所研究，但未對其進行規(guī)范統(tǒng)一。

在實驗室研究方面，現(xiàn)代藥理學研究已從細胞及基因轉(zhuǎn)錄層面對其五苓散做了相關(guān)研究。吳桐等［15］從細胞層面證實，五苓散通過降低水通道蛋白4 的表達能夠減輕星形膠質(zhì)細胞水腫來保護腦細胞。吳君等［16］經(jīng)過實驗得知，五苓散通過抑制TGF-β1/Smad 通路蛋白來阻止大鼠腎間質(zhì)纖維化。蔡小蓉等［17］得出茵陳五苓散對ANIT 所致的黃疸型肝損傷有一定的干預作用，與其調(diào)節(jié)氧化應激、三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝途徑有關(guān)。但可能由于實驗周期長、成本高、投入大，導致此類研究占比較少。近年研究人員逐漸通過網(wǎng)絡(luò)藥理學對五苓散開展“成分-靶點-通路-疾病”的相關(guān)研究。有研究表明五苓散通過調(diào)控BCL2 蛋白家族及Caspases 蛋白家族等來達到減少細胞凋亡，保護腎臟細胞，從而降低糖尿病腎病發(fā)生的目的［18］。AGERAGE、細胞凋亡、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子等多個信號通路在五苓散治療慢性心力衰竭中發(fā)揮作用［19］，多項研究證實五苓散具有多成分、多靶點、多通路的特性［20-21］。總體來說，五苓散相關(guān)實驗室及網(wǎng)絡(luò)藥理學研究取得了一定進展，但還存在諸多問題：1）中醫(yī)藥作用復雜，對同一種疾病有不同作用機制，雖對多個疾病有所涉及但缺少從不同生物學行為角度去探索其作用機制；2）多為單一藥物作用機制的研究，缺少對其合用的藥物及其他診療方法聯(lián)合作用機制的探討；3）網(wǎng)絡(luò)藥理學研究主要研究內(nèi)容為相關(guān)靶點的預測及網(wǎng)絡(luò)分析，對其研究結(jié)果缺乏臨床及實驗的驗證研究；4）網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫來源不同，篩選標準不同，使數(shù)據(jù)可靠性和準確性降低；5）五苓散作為中成藥，藥效復雜，現(xiàn)有五苓散、五苓湯、五苓膠囊等多種劑型，對藥效、配伍禁忌、毒理實驗研究不足。

五苓散為調(diào)節(jié)體液代謝的經(jīng)典名方，療效確切，為更好挖掘其臨床價值，筆者建議：1）建立五苓散相關(guān)核心團隊，加強團隊及機構(gòu)合作，開展大樣本、多中心、嚴格的隨機對照臨床研究，規(guī)范臨床適用證型，重視中醫(yī)綜合治療在疾病方面的應用，促進中西醫(yī)治療的深度融合，加大五苓散相關(guān)研究學術(shù)影響力；2）加強實驗研究，對聯(lián)合的藥物及治療方式的作用機制進行進一步探討，多角度對疾病的作用機制展開深度研究；3）對網(wǎng)絡(luò)藥理學結(jié)果進行臨床及實驗室驗證，規(guī)范實驗數(shù)據(jù)來源；4）加強五苓散的臨床前研究，對其進行毒理學、藥代動力學等研究，明確五苓散藥效劑量與配伍禁忌，規(guī)范用藥劑型，為臨床科學使用五苓散提供可靠依據(jù)。

本文梳理CNKI、VIP、CBM 和萬方數(shù)據(jù)庫建庫至今五苓散的相關(guān)研究，綜合分析了五苓散的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，雖未納入英文文獻，存在一定的選擇偏倚，但仍可為各位同行快速了解該領(lǐng)域提供一定的參考。