滌痰湯合桃紅四物湯加減對急性缺血性腦卒中患者GMP-140、M-CSF及氧化應激水平的影響

安潔瓊 孟 毅 梁 碩 李 昊 郭麗娜

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省周口市中心醫院，河南 周口 466000）

急性缺血性腦卒中（腦梗死）致殘率和致死率較高，且有逐年上升趨勢［1］。血管再通治療是急性期腦梗死的最有效措施，但有嚴格的時間窗，臨床實際獲益的患者少，目前臨床主要以內科保守治療為主，但缺乏公認有效的藥物［2-4］。本病屬于中醫“中風”范疇，其病機多認為在內傷積損的基礎上，復因勞逸失度、情志不遂、飲酒飽食或外邪侵襲等觸發，使臟腑陰陽失調，氣血逆亂，夾痰夾火，橫竄經脈，擾于腦竅所致，病位在腦，具有正虛邪實的特點［5-7］。腦梗死急性期患者以風、瘀、痰、虛為主要的證候要素［8-9］，基于上述病機特點，筆者治以滌痰開竅之法，并以滌痰湯合桃紅四物湯加減治療急性缺血性腦卒中取得了較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］制定。中醫風痰瘀阻證診斷標準根據《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》［11］制定。2）納入標準：符合缺血性腦卒中診斷標準，且為首次發病；急性期病情穩定，發病1～7 d；5 分≤美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）≤25分；符合中醫中風病風痰瘀阻證診斷；年齡40～75 歲，性別不限；患者或其家屬知曉研究方案，自愿參加試驗，并簽署書面知情同意書；經醫院倫理委員會批準者。3）排除標準：經影像學檢查證實為顱內出血、短暫性腦缺血發作、腦腫瘤、硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦寄生蟲病者；腦外傷者，或經影像學檢查提示為大面積腦梗死者；已經采用血管開通治療者；合并有出血性疾病或有出血傾向者，長期抗凝者；合并影響肢體功能的疾病如骨關節炎、風濕性關節炎、肩周炎、外傷等；合并嚴重心、肺、肝、腎功能衰竭者；意識障礙者、認知功能障礙、精神病者；合并藥物無法控制的頑固性高血壓，嚴重肺部感染者；長期酗酒、藥物濫用者；妊娠或哺乳期婦女；已知對本藥物成分過敏及過敏體質者。

1.2 臨床資料 選取2021 年3 月至2022 年11 月周口市中心醫院收治的急性缺血性腦卒中患者110 例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組各55 例。對照組男性35 例，女性20 例；年齡（66.57±7.89）歲；病程（3.14±0.69）d；左側梗死30 例，右側梗死25 例；合并糖尿病37 例，高血脂50 例，心血管疾病52例；NIHSS 評分（19.16±2.81）分。觀察組男性37 例，女性18 例；年齡（65.81±7.73）歲；病程（3.22±0.76）d；左側梗死33 例，右側梗死22 例；合并糖尿病40 例，高血脂47例，心血管疾病53例；NIHSS評分（19.47±2.94）分。兩組年齡、性別、病程、發病部位、NIHSS 評分和合并疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：參照指南［10］進行早期康復訓練，并給予控制血壓和血糖治療，抗血小板聚集給予拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字HJ20160685，100 mg/片），每次100 mg，每日1 次；調脂給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，10 mg/片），每次10 mg，每日1 次；神經保護給予依達拉奉注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20130051，20 mL∶30 mg），每次30 mg，每日2 次。2）觀察組：在對照組同樣措施基礎上給予滌痰湯合桃紅四物湯加減。組成：制南星10 g，石菖蒲12 g，天竺黃10 g，法半夏15 g，桃仁12 g，紅花10 g，川芎12 g，丹參20 g，全蝎10 g，僵蠶10 g，地龍10 g，天麻10 g，茯苓15 g，甘草10 g，人參10 g。便秘加生大黃10 g（后下），腹脹加枳實、厚樸各10 g；年老體弱，短氣加黃芪30 g；面赤身熱加石決明、珍珠母各30 g。每日1 劑，常規水煎分2次服用。兩組連續治療4周。

1.4 觀察指標 1）神經功能缺損程度：采用NIHSS［9］評分，總分0～42 分，評分越高表示神經功能缺損程度越重。分別于治療后7、14、28 d 各評價1 次。2）病殘程度：采用Rankin 量表（MRS）［9］評價，采用Barthel（BI）［9］指數評價格日常生活活動能力，采用Fugl-Meyer量表（FMA）評價運動能力［9］。MRS 總分為0～6 分，得分越高表示病殘程度越重，BI 和FMA 總分均為0～100分，得分越高表示生活活動能力和運動能力越好。治療前后各評價1 次。3）中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［12］進行評價。4）血小板活化因子：空腹抽肘靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血小板顆粒膜蛋白140（GMP-140）、血小板活化因子（PAF）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）水平。治療前后各檢測1次。5）炎癥指標：空腹抽肘靜脈血3 mL，檢測血腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和血小板與淋巴細胞比率（PLR）。治療前后各評價1 次。6）氧化應激指標：空腹抽肘靜脈血3 mL，檢測治療前后丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。7）安全指標：記錄體溫、心率、呼吸、血壓及不良事件情況，檢測血尿常規、便常規+隱血、肝功能、腎功能、凝血和心電圖等安全性指標。

1.5 療效標準［11］1）疾病療效標準。痊愈：NIHSS 評分減分率≥90%，＜100%。顯效：NIHSS 評分減分率≥45%，＜90%。有效：NIHSS 評分減分率≥18%，＜45%。無效：NIHSS 評分減分率＜18%。2）中醫證候療效標準。痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，風痰瘀阻證積分改變≥95%。顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤風痰瘀阻證積分改變＜95%。有效：臨床癥狀有好轉，30%≤風痰瘀阻證積分改變＜70%。無效：臨床癥狀無明顯改善，甚或加重，風痰瘀阻證積分改變＜30%。總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）÷總例數×100%。比較疾病療效和中醫證候療效總有效率。

1.6 統計學處理 應用SPSS24.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，否則采用非參數檢驗，不同時點NIHSS評分采用重復測量的方差分析。計數資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組不同時點NIHSS評分比較 見表1。兩組治療前NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后NIHSS 評分均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組治療后7、14、28 d 的NIHSS 評分均低于對照組同期（均P＜0.05）。

表1 兩組不同時點NIHSS評分比較（分，±s）

表1 兩組不同時點NIHSS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后同期比較，△P ＜0.05。

組 別觀察組對照組n 55 55治療前19.47±2.94 19.16±2.81治療7 d 15.57±2.31*△17.26±2.57*治療14 d 10.95±1.98*△13.46±2.15*治療28 d 8.15±1.68*△10.06±1.79*

2.2 兩組MRS、BI、FMA 和風痰瘀阻證評分比較 見表2。兩組治療前MRS、BI、FMA 和風痰瘀阻證評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后MRS和風痰瘀阻證評分均較治療前下降（均P＜0.05），BI 和FMA 評分則均升高（均P＜0.05），且觀察組各項指標改善均優于對照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后MRS、BI、FMA和風痰瘀阻證評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后MRS、BI、FMA和風痰瘀阻證評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=55）對照組（n=55）時間治療前治療后治療前治療后MRS 2.81±0.48 1.50±0.35*△2.77±0.54 1.87±0.41*BI 47.36±6.25 84.37±10.15*△48.93±6.39 74.64±8.21*FMA 45.14±5.95 81.39±9.78*△45.63±6.18 70.45±8.07*風痰瘀阻證26.12±4.18 7.83±1.62*△25.46±3.94 12.25±2.73*

2.3 兩組GMP-140、PAF 和M-CSF 水平比較 見表3。兩組治療前GMP-140、PAF 和M-CSF 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后GMP-140、PAF和M-CSF水平均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組各項指標均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后GMP-140、PAF和M-CSF水平比較（±s）

表3 兩組治療前后GMP-140、PAF和M-CSF水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對照組（n=55）時間治療前治療后治療前治療后GMP-140（ng/mL）36.01±4.15 19.53±2.96*△35.85±4.21 23.49±3.32*PAF（ng/mL）24.36±3.84 7.76±1.59*△25.75±3.99 11.69±2.27*M-CSF（μg/L）481.69±56.52 227.37±40.85*△476.24±57.31 299.63±45.47*

2.4 兩組TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較 見表4。兩組治療前TNF-α、IL-1β、MCP-1 和PLR 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后TNF-α、IL-1β、MCP-1 和PLR 水平均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組各項指標均低于對照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較（±s）

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對照組（n=55）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）32.71±3.94 18.04±2.63*△32.45±3.86 21.96±2.73*IL-1β（ng/L）37.26±4.56 21.31±2.87*△37.82±4.63 25.37±3.52*MCP-1（μg/L）157.29±22.68 70.48±11.56*△154.74±20.61 92.33±16.75*PLR 119.67±16.14 90.25±12.31*△120.38±16.79 102.51±13.28*

2.5 兩組ox-LDL、GSH-Px、MDA 和SOD 水平比較 見表5。兩組治療前ox-LDL、GSH-Px、MDA 和SOD 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后ox-LDL 和MDA 水平均較治療前下降（均P＜0.05），GSH-Px 和SOD 則均升高（均P＜0.05），且觀察組各項指標改善均優于對照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后MDA、SOD、ox-LDL和GSH-Px水平比較（±s）

表5 兩組治療前后MDA、SOD、ox-LDL和GSH-Px水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對照組（n=55）時間治療前治療后治療前治療后ox-LDL（μg/L）251.31±55.75 196.05±29.74*△447.38±53.41 253.89±42.80*GSH-Px（mg/L）101.51±15.04 147.84±20.56*△100.73±14.55 122.69±18.75*MDA（μmol/L）5.22±0.91 2.30±0.43*△5.13±0.95 2.99±0.58*SOD（U/L）36.04±6.15 48.92±8.53*△35.84±6.26 41.62±7.53*

2.6 兩組療效比較 見表6、表7。觀察組治療后疾病總有效率和中醫證候總有效率均高于對照組（均P＜0.05）。

表6 兩組疾病療效比較（n）

表7 兩組中醫證候療效比較（n）

2.7 安全性評價 對照組有5 例肝功能輕度異常，2例腎功能輕度異常，2 例便血陽性，3 例感冒。觀察組有4 例肝功能異常，2 例腎功能輕度異常，2 例感冒。上述不良事件均未特殊處理，自行消失，判斷與藥物無關。

3 討 論

中醫在整體觀指導下結合中藥復方的多成分、多靶點、多效應的整體優勢，能切合急性缺血性腦卒中后系列復雜動態的損傷級聯反應的特點，彌補了西藥成分單一、作用靶點單一的不足，有力提升了我國中醫藥防治腦卒中診療水平［13］。調查顯示，新發腦梗死患者使用中藥的比例高達83.1%，臨床超過三分之一的患者出院時采用中成藥治療，中醫藥已經為我國缺血性卒中主要救治措施之一［14］。

筆者針對中風患者風痰瘀阻的病機特點，治以滌痰開竅之法，采用滌痰湯合桃紅四物湯加減治療。方中制南星燥濕化痰、祛風止痙；天竺黃清熱化痰、清心定驚；法半夏燥濕化痰；石菖蒲開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃；桃仁、紅花、丹參活血散瘀；川芎行氣活血；地龍活血通絡；全蝎息風鎮痙、通絡止痛；僵蠶息風止痙、化痰散結；天麻息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡；人參、茯苓健脾益氣化濕；甘草調和諸藥。全方共奏熄風化痰、活血通絡、開竅醒神之功。

血小板活化、纖溶系統引起的高凝狀態是缺血性卒中發生的重要機制之一。GMP-140 是反映血小板的活化程度的特異因子，與急性腦梗死程度密切相關；PAF除誘導血小板聚集，發揮血小板橋聯作用外，還與炎癥反應密切相關；M-CSF 能提高血小板及組織因子表達活性，是血小板黏附相關因子。炎性反應和氧化應激損傷是引起神經細胞凋亡，影響神經功能恢復的重要機制。研究證實TNF-α、IL-1β 在急性缺血性卒中病理生理過程發揮重要作用，二者均可加強炎癥反應，擴大梗死面積，并加重瘀血程度［15］。MCP-1 是一種炎性細胞趨化因子，能誘導單核巨噬細胞在血管內滲透、聚集，形成動脈粥樣硬化斑塊，并影響斑塊的穩定性；PLR為新型炎癥標志物，可對全身炎癥反應情況進行準確評估，也可對血栓形成進行預測，研究顯示MCP-1 和PLR 與缺血性卒中患者的神經功能結局不良有關。MDA 是機體應激的代謝最終產物，反映出機體氧化應激程度，SOD 反映出機體清除自由基能力。GSH-Px反映了體內對活性氧的清除能力。ox-LDL 損傷血管內皮細胞，促進血小板黏附、聚集，導致動脈粥樣斑塊形成［16］。

本研究結果示，觀察組在治療后7、14、28 d 的NIHSS 評分均低于對照組，MRS 和風痰瘀阻證評分低于對照組，BI 和FMA 評分高于對照組；觀察組疾病療效總有效率和中醫證候總有效率均高于對照組。表明滌痰湯合桃紅四物湯加減方的使用能有效減輕急性缺血性腦卒中的神經功能缺損程度，提高生活活動能力和運動能力，改善中醫證候，減輕病殘程度，提高臨床療效和中醫證候療效。觀察組治療后GMP-140、PAF、M-CSF、TNF-α、IL-1β、MCP-1、PLR、ox-LDL 和MDA水平均低于對照組，GSH-Px 和SOD 則高于對照組，表明滌痰湯合桃紅四物湯加減方可改善急性缺血性腦卒中患者的高凝狀態，減輕炎癥反應和氧化應激損傷，減輕神經功能的損傷，從而有利于患者神經功能恢復。

綜上所述，滌痰湯合桃紅四物湯加減方治療急性缺血性腦卒中風痰瘀阻證患者，能改善高凝狀態，減輕炎癥反應和氧化應激損傷，有效減輕神經功能缺損程度，提高生活活動能力和運動能力，改善中醫證候，減輕病殘程度，臨床療效確切，使用安全。腦卒中具有復雜的發病機制，本研究顯示滌痰湯合桃紅四物湯具有抗炎、抗氧化和抗凝的多層次、多靶點的作用特點，今后的研究將進一步揭示本方的治療機制。