疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁的研究進展

吳靜珠 吳宜華 劉志朝 陶知 胡斌杰

【摘 要】文章簡述了胃腸功能紊亂與焦慮、抑郁并病的發病現狀及病因病機，回顧目前臨床治療及實驗研究的進展，分析表明胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁的治療當重視肝脾，通過疏肝解郁可實現肝脾通調，常用藥物包括越鞠丸、舒肝解郁膠囊等中成藥及具有疏肝解郁功效的方劑，作用機制與調節5-HT、VIP、P物質、腦腸肽、NE、DA等多種神經遞質有關。“腦—腸”軸、神經遞質在疾病的發生發展中起到橋梁作用，可作為今后研究的關注方向。

【關鍵詞】 胃腸功能紊亂；焦慮；抑郁；疏肝解郁

【中圖分類號】R573.5 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）16-0057-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316012

Research Progress in The Treatment of Gastrointestinal Dysfunction Combined with Anxiety and

Depression by Soothing Liver and Resolving Depression

WU Jingzhu WU Yihua LIU Zhichao TAO Zhi HU Binjie*

Xiangcheng District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou 215155，China

Abstract： The article briefly described the current situation， etiology and pathogenesis of gastrointestinal dysfunction， anxiety and depression， reviewed the current progress in clinical treatment and experimental research， and analyzed that the treatment of gastrointestinal dysfunction with anxiety and depression should pay attention to the liver and spleen， and the liver and spleen can be unblocked by relieving liver depression. Common drugs include Yueju Pill， Shugan Jieyu Capsule and other Chinese patent drugs， as well as prescriptions with the effect of relieving liver depression， the mechanism of action and regulation of 5-HT， VIP Substance P， brain gut peptide， NE， DA and other neurotransmitters. Brain gut axis and neurotransmitters play a bridge role in the occurrence and development of diseases， which can be the focus of future research.

Key words： Gastrointestinal Dysfunction; Anxiety ;Depression; Soothe Liver and Relieve Depression

胃腸功能紊亂又稱胃腸神經官能癥，其具體發病機制尚未能完全明確，目前普遍認為是由生物、心理、社會因素共同作用的，導致腸腦互動異常，患者無器質性病變，臨床表現為慢性或反復發作的胃腸道癥狀綜合征，常見包括功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性便秘（functional constipation，FC）等［1］。隨著生活壓力的增加和飲食結構的改變，目前本病的發病率呈明顯上升趨勢，調查顯示功能性消化不良患病率約為18%～45%，腸易激綜合征患病率約為7%～12%，其中女性多于男性，可能與女性更易受情緒困擾有關。胃腸功能紊亂綜合征發病與心理因素密切相關，研究發現，功能性胃腸病患者相對于健康人群，其抑郁、焦慮發生率明顯增高，其焦慮、抑郁程度越高，胃腸道癥狀也隨之更明顯，增加治療難度，嚴重影響患者生活質量和身心健康，二者之間存在正相關關系，臨床除積極對癥治療外，需配合心理治療、精神調節等，必要時予以抗焦慮抑郁藥物［2-3］。由此可見本病對身心健康均有一定影響，值得臨床關注。中醫認為，胃腸功能紊亂與脾胃關系密切，而情志不暢又與肝主疏泄密不可分，故胃腸功能紊亂常合并焦慮、抑郁，故從肝脾同調角度入手，對本病的治療可獲得較好療效。基于上述認識，本文綜述疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮抑郁的研究進展，為后續開展臨床研究提供參考資料。

1 病因病機

根據臨床表現，胃腸功能紊亂可歸屬于“胃脘痛”“泄瀉”“便秘”“胃痞”等范疇，焦慮、抑郁可是歸屬于“郁證”范疇。胃脘痛的最早記載可追溯至《內經》，如《靈樞·邪氣臟腑病形》指出“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛。”［3］《素問·六元正紀大論》則云：“木郁之發，民病胃脘當心而痛。”［5］170明確指出，本病的發生與肝、脾密切相關，目前中醫學認為胃腸功能紊亂與飲食不節、情志不暢、感受外邪、久病體虛等多種原因有關。中醫對郁證的認識始于《內經》，當時雖無明確病名，但關于郁證的論述校對，如《素問·六元正紀大論》記載“郁之甚者，治之奈何”“木郁達之，火郁發之，土郁奪之……水郁折之”［5］174，明確指出郁證的發生與五臟均有聯系。至明代，中醫首次提出郁證之病名，隨后世發展，目前認為郁證的發生與情志失調和體質因素關系最為密切［6］。

胃腸功能紊亂與“郁證”雖為獨立疾病，但臨床常兼夾同現，肝與脾胃同居中焦，位置相鄰，經絡相系，生理病理聯系緊密。肝主疏泄，調暢氣機，可協同脾胃升降，促進脾胃對水谷精微物質的吸收和轉運功能正常發揮，如《血證論·臟腑病機論》記載“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，水谷乃化。”［7］《素問·寶命全形論》云：“土得木而達。”［5］53皆明確指出脾胃運化功能離不開肝木調達。此外，脾主升清，胃主降濁，肝氣疏泄正常可助脾升清、胃降濁，將水谷精微輸布周身，同時疏利調暢，使穢濁得下，氣機得通。脾氣健旺，運化正常，后天之本充足，方能氣血旺盛，肝體得以濡養，肝氣條達，肝主疏泄才能正常發揮［8］。

中醫學歷來重視情志因素與胃腸疾病之間的關系，如《臨證指南醫案》記載“肝為起病之源，胃為傳病之所”［9］，情志不暢，肝氣郁結，疏泄失職，乘脾犯胃，可導致胃腸疾病伴隨情志異常，圍繞肝脾不和，疏肝解郁法治療胃腸疾病可獲得較好療效［10］。肝能調節情志，調和氣血，疏肝解郁可緩解消化道不適帶來焦慮情緒，還能調暢氣機，疏肝利膽，有效調節膽汁排泄和胃酸分泌，促脾胃消化吸收，同時肝能調達氣機、調節氣機升降和血液分配，調節脾胃氣血運行。

病理上，肝疏泄太過與不及影響脾胃升降，脾胃氣機壅滯亦妨礙肝氣布散，互相為病。若氣機郁滯，肝失疏泄，肝木克土，則可導致脾失健運，臨床出現精神抑郁、胸悶、善太息、腸鳴泄瀉等肝脾不調的癥狀。若脾失健運，亦可影響肝失疏泄的功能，出現情志不暢、暴躁、易怒等。如《金匱要略·藏府經絡先后病脈證》記載：“夫肝之病，補用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調之，酸入肝，焦苦入心，甘入脾……故實脾，則肝自愈。”［11］

由此可見，胃腸功能紊亂與焦慮、抑郁在生理病理上聯系密切，這為疾病的治療提供了新的參考方向。胃腸功能紊亂病位雖在胃腸，但與肝、脾關系最為密切，若憂思惱怒，氣郁傷肝，肝氣橫逆，必然克脾犯胃，導致氣機壅滯，加重胃腸疾病癥狀。現代生活節奏快、壓力大，臨床上肝胃不和型、肝氣郁滯型脾胃病越來越多見，而在不同證型中，肝胃不和型脾胃病患者合并焦慮、抑郁的比例較高，因此，挖掘疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁具有重要的現實意義，從肝論治，疏肝解郁、調暢情志對改善相關癥狀具有積極作用［12-13］。

2 臨床治療

《丹溪心法·六郁》中提出“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”［14］，郁是壅遏不暢或郁結不舒之意，丹溪認為，“郁”為疾病發生的重要原因，可涉及氣、濕、痰、血、火、食六者，其基本病理改變為氣血郁結，尤以氣郁為關鍵，越鞠丸出自《丹溪心法》，由蒼術、川芎、香附、神曲、梔子等中藥材組成，主治“六郁”，組方藥物主要歸肝、脾經，共具有肝脾同調的功效，調肝脾氣機，現代研究［15-16］表明，越鞠丸在治療脾胃相關疾病和肝臟相關疾病兩方面均具有較好療效。

王萍等［17］將FD伴焦慮抑郁患者150例隨機分為研究組和對照組各75例，對照組予以常規西藥治療，研究組加用越鞠丸聯合子午流注針法治療后，研究組獲益更多（P＜0.05），明確提出越鞠丸疏肝解郁治療FD伴焦慮抑郁可有效改善焦慮抑郁狀態和臨床癥狀，其作用機制可能與調節血清胃泌素，胃蛋白酶原Ⅰ，胃蛋白酶原Ⅱ等有關。周巧云［18］在加味越鞠丸原方基礎上加白芍、柴胡、合歡皮等治療情志相關功FD，患者在臨床總有效率、臨床癥狀等方面獲益明顯優于單用西藥治療（P＜0.05），焦慮、抑郁明顯改善，遠期療效更穩定，但未對作用機制提出深入探討。鄒艷芳［19］探討疏肝解郁膠囊治療FD合并焦慮的效果，在常規治療基礎上加用舒肝解郁膠囊，總有效率達94.44%（P＜0.05），并可顯著下調SAS評分，改善臨床癥狀和不良情緒，認為舒肝解郁膠囊可通過改善胃泌素、胃動素水平發揮治療作用。同樣有研究［20］證實，在文拉法辛基礎上加用舒肝解郁膠囊治療胃腸功能紊亂伴抑郁癥，可進一步提高臨床療效，改善癥狀，遠期療效穩定，作用機制與降低炎性反應有關。張相舉［21］將86例肝胃不和型FD患者隨機分為對照組和觀察組各43例，觀察組采用健脾疏肝湯聯合西藥，結果觀察組總有效率更高（P＜0.05），胸脅脹滿、脘腹痞悶、噯氣、善太息等肝氣郁滯癥候評分低于對照組（P＜0.05），健脾疏肝湯可改善胃腸功能，舒緩不良情緒，其作用機制可能與改善胃動素、胃泌素、血漿P物質等有關。

IBS是胃腸功能紊亂常見類型，其中以便秘型腸易激綜合征（constipative irritable bowel syndrome，IBS-C）最為常見。鄧琳等［22］將60例IBS-C患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在對照組基礎上加用疏肝解郁湯治療，藥用柴胡、香附、佛手、茯苓等，治療結束后，觀察組在臨床總有效率、不良情緒改善等方面獲益更佳（P＜0.05）。徐浩東［23］探究調肝健脾理腸方的療效，并與雙歧桿菌四聯活菌片、匹維溴銨等常規西藥治療比較，結果加用調肝健脾理腸方的患者總有效率明顯提高（P＜0.05）；中醫證候積分、HAMA評分、HAMD評分均低于對照組（P＜0.05），調肝健脾理腸方可能通過調節5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）濃度發揮治療作用，而5-HT、VIP被認為是聯系脾與腦之間的物質基礎，在胃腸功能紊亂和焦慮抑郁中扮演重要角色，通過調節上述神經遞質可發揮改善患者焦慮抑郁狀態的作用［24］。田曉娟等［25］將109例伴抑郁癥的IBS患者分為治療組（匹維溴銨、疏肝解郁膠囊）50例和對照組（匹維溴銨）49例，治療后，治療組總有效率更高，HAMA評分更低，綜合療效更好。同樣有研究證實加用舒肝解郁膠囊治IBS合并抑郁癥的總有效率顯著高于單純西藥治療（P＜0.05），抑郁情緒改善更明顯，可提升治療效果，其作用機制與改善去甲狀腺素（NE）、多巴胺（DA）等神經遞質有明顯聯系［26］。 一項研究［27］以具有疏肝解郁功能的自擬方劑—調氣清熱方治療肝郁氣滯型IBS-C，與乳果糖等西藥治療比較，患者在臨床總有效率、胃腸功能改善及不良情緒改善等方面更佳（P＜0.05），其作用機制與調控微生態及“腦—腸”軸有關。

FC以腸道動力異常為主要表現，伴有精神心理異常，表現為胃腸動力異常及精神心理異常，焦慮、抑郁可能通過“腦-腸”軸神經調節通路調控血清VIP、生長抑素水平加重肛腸動力感覺功能異常，進一步加重FC臨床癥狀。肝主疏泄表現在調暢氣機、調節情志方面，在FC的發生發展中具有重要作用，以肝失疏泄為基礎辨證，從肝氣郁滯、肝氣逆亂、兼顧調暢情志等角度論治選方，其中，肝氣郁滯常兼見于FC的各個證型，疏肝解郁可貫穿FC治療始終，治療注意肝體陰而用陽的特性，用藥兼顧疏肝、柔肝，重視肝氣條達，可獲良效［28-29］。李靜等［30］在鹽酸舍曲林的基礎上加用疏肝解郁方治療FC伴抑郁，結果患者HAMD-17評分明顯更低（P＜0.05），排便次數明顯增加，糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀評分均得到改善（P＜0.05），疏肝解郁法可改善患者糞便性狀、直腸癥狀及腹部癥狀，增加排便次數，隨著FC癥狀改善，抑郁情緒亦得到明顯改善。趙智勇等［31］將FC伴抑郁患者隨機分為三組，對照1組予以乳果糖，對照2組予以乳果糖聯合抗抑郁藥，治療組予以小柴胡湯加減聯合乳果糖，結果治療組總有效率87.0%，高于對照1組、對照2組（P＜0.05），治療組HAMD評分低于對照1組、對照2組（P＜0.05），認為小柴胡湯加減治療FC伴抑郁既可快速緩解便秘癥狀，又能緩解抑郁狀態，但未對作用機制予以深入挖掘。田振國教授認為，肝的疏泄與脾胃升降關系密切，氣機是血液正常運行、津液正常輸布代謝的重要條，肝主疏泄還具有調暢情志的作用，治療便秘當疏肝理氣，解郁開秘，尤其對于伴隨情緒抑郁、情志不暢的便秘患者，常用柴胡、郁金、決明子等疏解肝郁之藥物［32］。石玉迎等［33］認為，FC與肝失疏泄有關，肝屬木，肝郁日久，克制脾土，脾居中焦，脾氣受損，則運化失常，五谷精微失司，清陽不生，濁陰不降，加重疾病進程，加之現代社會節奏快、壓力大，因情志抑郁不舒導致的FC患者逐漸增加，治療當以疏肝解郁大法，常以逍遙散為基本方，提倡重用柴胡，以疏肝解郁，調暢氣機，使氣機得以條達，疏泄之功得復，同時消食通便［33］。同樣有學者認為，肝氣郁滯是臟腑功能失調常兼見于便秘的各個證型之中，從肝氣郁滯、肝氣逆亂及兼顧調暢情志等方面論治選方，對便秘的治療具有增效作用［34］。

綜上，采用疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并抑郁、焦慮較單純使用西藥治療在提高臨床總有效率、改善胃腸道癥狀及緩解抑郁、情緒改善等方面患者獲益更多，臨床常用藥物包括越鞠丸、舒肝解郁膠囊等中成藥，亦有研究采用具有疏肝解郁功效的自擬方劑，作用機制可能與疏肝解郁法方劑配伍及其部分藥物能改善5-HT、VIP、胃腸激素、多巴胺等神經遞質有關，但也應該注意到，多數中醫藥研究目前僅停留在對癥狀的關注上，雖也有關注相關神經遞質，但目前并未對具體作用機制深入挖掘，需日后進一步探討。

3 基礎研究

柴胡疏肝散為中醫理氣名方，具有疏肝理氣解郁之功效，現代研究［35］表明，其治療伴隨情志不暢的脾胃疾病亦可取得較好療效。分析發現，柴胡疏肝散與FD的共同靶點約233個，信號通路182條，柴胡疏肝散治療FD可通過上述機制促進胃排空和胃腸動力，改善抑郁狀態，為疏肝解郁治療FD合并抑郁提供了理論依據。胃腸道中存在一個獨立于中樞神經系統的結構，稱為腸神經系統，其由大量胃腸壁內的神經細胞及突起組成，能合成、釋放多種腦腸肽，具有激素和神經遞質雙重作用，其中腦啡肽、P物質、VIP、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、5-HT等對胃腸道功能和心理行為產生不同影響［36］。實驗發現，對腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）模型大鼠疏肝健脾方后，大鼠脊髓中5-HT含量、5-HT3AR表達較模型組均降低（P＜0.05），認為疏肝健脾方通過降低脊髓中5-HT含量及5-HT3R表達，降低內臟敏感性，改善D-IBS大鼠腹瀉癥狀與焦慮、抑郁等不良情緒［37］。對FD大鼠使用越鞠丸處理后，與模型組相比，莫沙必利組和越鞠丸中、高劑量組大鼠胃竇組織5-HT含量升高、血清VIP水平減低（P＜0.05），認為越鞠丸可通過增加胃竇組織5-HT表達、下調血清VIP水平，增加FD大鼠胃腸動力［38］。有實驗探究柴胡疏肝散中6味中藥有效部位提取物配伍對肝郁氣滯型FD大鼠的作用機制，與模型組比較，柴胡疏肝散有效部位各劑量組胃排空率、小腸推進率明顯提高，胃促生長素（Ghrelin）、胃動素（MTL）分泌明顯增加，血管活性腸肽（VIP）含量明顯降低，ZO-2蛋白水平顯著上調，認為柴胡疏肝散組方能夠有效改善肝郁氣滯型FD大鼠相關癥狀，調節腸胃激素分泌及相關蛋白表達［39］。

綜上，關于胃腸道功能紊亂合并抑郁、焦慮的研究目前主要以大鼠為實驗模型，所得出的結論認為“腦—腸”軸在胃腸功能紊亂和情志不暢之間起到橋梁作用，腦啡肽、P物質、5-HT等多種神經遞質在其中起到關鍵作用，通過調節神經遞質水平發揮藥物的治療作用，這為今后臨床藥物研發和疾病治療提供可參考依據。

4 小結

胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁并不是一個單純的胃腸動力障礙性疾病，而是一個與中樞神經系統、“神經-內分泌”系統密切相關的一種心身疾病，與精神心理因素密切相關，情緒異常或心理障礙時，消化道可出現胃腸道功能紊亂，產生功能性胃腸疾病［40-42］。中醫認為本病的病位雖然在胃腸，但與肝、脾有關，結合現代社會生活節奏快、壓力大，由肝氣郁滯導致的情志疾病也逐漸增加，肝氣橫逆犯胃，影響脾胃氣機，又進一步加重胃腸功能紊亂癥狀。針對肝胃不和型的治療當以疏肝解郁為基本大法，通過協調肝脾，疏肝解郁，可明顯改善胃腸功能紊亂癥狀及抑郁、焦慮情緒等癥狀，較單純使用西藥治療，患者在與疾病預后的多個方面獲益更多，遠期療效更穩定，越鞠丸、柴胡疏肝散、舒肝解郁膠囊及具有疏肝解郁功效的自擬方劑是目前廣泛應用的中藥，被證實有效。基礎研究認為本病的發生發展可能與調節5-HT、P物質、腦腸肽、VIP、胃腸激素、DA、NE等多種神經遞質有關，這為當前藥物研發提供了響應的指導方向，大多研究集中在“腦—腸”軸，通過調節腦啡肽、P物質、VIP、TRH、5-HT等相關神經因子，可以明顯改善胃腸道癥狀及不良情緒，在本病的治療中發揮了積極作用，是目前行業的關注重點。

本綜述亦發現，疏肝解郁法治療胃腸道功能紊亂合并焦慮、抑郁確有良效，但目前多數研究是在西藥治療的基礎上加載用藥，鮮有單純使用中藥治療的相關評價，臨床研究缺乏嚴格的隨機對照原則，鮮有多中心、大樣本研究，自擬方以醫者經驗為主，廣泛推廣存在一定難度。相關文獻的觀測指標評定大多停留在對臨床癥狀及相關癥狀評分上，對實驗室指標的關注較少，結果缺乏客觀性，未能很好地揭示疏肝解郁法的作用機制，未來期待能夠進一步深入挖掘疏肝解郁法治療本病的作用機制，為臨床治療和藥物研發提供可靠的參考依據。

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