低分子肝素在人工肝治療肝衰竭患者時的臨床應用

湯汝佳 胡彥明 姚紅宇 邢漢前 周霞 王開利 劉鴻凌 趙軍

肝衰竭是病毒、藥物、酒精等引起的嚴重肝臟損傷,導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙,常規內科治療效果欠佳,病死率高[1, 2]。以血漿置換(PE)、雙重血漿分子吸附系統(DPMAS)為代表的非生物人工肝技術對肝衰竭的救治作用已得到臨床專家的肯定[3, 4]。合理使用抗凝劑,可較好維持人工肝治療患者的體外循環,降低出血傾向等不良事件發生,延長濾器壽命,最大限度提高整體治療效果。臨床常采用肝素、枸櫞酸鹽、低分子肝素、甲磺酸奈莫司他等抗凝劑[3]。肝素主要通過增強凝血酶Ⅲ活性發揮作用,其價格低廉,容易獲取,缺點為藥代動力學復雜不可預測,容易發生血小板減少癥[3]。枸櫞酸鹽主要通過螯合離子鈣作用,容易發生水電解質紊亂,肝衰竭患者可能存在枸櫞酸鹽代謝困難[5]。甲磺酸奈莫司他是無降壓活性的前列環素類似物,價格較高,抗凝作用安全有效,出血風險低,但在我國應用經驗有限,也存在過敏、粒細胞缺乏等風險[3]。低分子肝素(LMWH)主要抑制凝血因子Ⅹa,對凝血酶及其他凝血因子影響小、其半衰期長、生物利用度高、出血風險低[3, 5]。現將DPMAS聯合PE治療的81例肝衰竭患者時LMWH的應用情況、抗凝效果、以及安全性進行分析,以期為臨床應用提供更多依據。

資料與方法

一、研究對象

選取2021年6月至2022年6月解放軍總醫院第五醫學中心行DPMAS聯合PE治療的肝衰竭患者為觀察對象。入選標準:需要且同意行DPMAS 聯合PE治療的肝衰竭患者。排除標準:①存在活動性出血或彌漫性血管內凝血;②對治療過程中所用血制品或藥品嚴重過敏;③血流動力學不穩定及神志不清;④未控制的感染及高血壓患者;⑤心腦血管意外所致梗死非穩定期者[1]。所有患者均符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的診斷標準[2]。

二、治療方式

患者均接受DPMAS聯合PE治療,采用經右側頸內靜脈置入 12F 20 cm 雙腔中心靜脈導管建立血管通路或穿刺動靜脈。應用血液凈化機(Braun Diapact CRRT,德國貝朗)、膜型血漿分離器(OP-08W,日本旭化成)、血液灌流器(HA330-Ⅱ)和血漿膽紅素吸附器(BS330)進行DPMAS治療。0.9%氯化鈉注射液3000 mL+普通肝素12 500 IU預充。治療開始時血流量從 50～80 mL/min 逐漸增加至 120～150 mL/min,分漿比20%～30%。治療時間2.5～3.5 h。DPMA與PE順序視患者凝血功能而定,血漿用量800～1000 mL。

三、抗凝方法

靜脈注射LMWH,依據患者治療前 24 h內凝血酶原活動度(PTA)、血小板計數(PLT)和血紅蛋白(Hb)水平給藥,見表 1。

表1 DPMAS+PE治療過程中LMWH給藥方案

四、LMWH抗凝效果觀察

治療過程中,每0.5 h記錄跨膜壓、靜脈壓及動脈壓,燈光輔助照射評估血漿分離器及靜脈壺凝血情況。治療后24 h內,觀察有無出血并發癥發生。根據常見出血部位和癥狀分為中心靜脈置管處滲血、穿刺點出血、皮膚出血點或瘀斑、消化道出血、牙齦出血等。將下列情況定義為抗凝不足:①治療過程中跨膜壓、靜脈壓及動脈壓短時間內突然上升;②治療過程中機器頻繁發生凝血報警,體外循環管路及血漿分離器中血液顏色變深,出現血液呈線狀或血液分層及靜脈壺中出現明顯血凝塊。治療后24 h內,患者發生出血相關并發癥定義為抗凝過量,未出現以上任何情況的例次定義為抗凝良好。

五、觀察指標

收集患者一般資料,觀察治療前及治療結束前5～10 min凝血指標,包括國際化標準比值(INR)、PTA、Hb、PLT、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)以及血常規等。

六、統計學分析

結 果

一、基本情況

81例患者中男性65例,女性16例,年齡(54.5±13.4)歲,共進行治療161例次,住院時間(32.17±16.95)d。病因:HBV感染41例,藥物性肝損傷14例,酒精性肝損傷8例,自身免疫性肝病6例,HEV感染4例,HCV感染2例,不明病因6例。肝衰竭種類:慢加急性肝衰竭64例,亞急性肝衰竭11例,慢性肝衰竭5例,急性肝衰竭1例。合并癥:腹水52例,電解質紊亂46例,自發性腹膜炎14例,高氨血癥28例,肺部感染10例,腫瘤8例,腎功能不全6例。

二、抗凝效果

治療161例次中,抗凝良好組131例次,抗凝不足組9例次,抗凝過量組21例次。

當PTA>30%、PLT>40×109/L時,抗凝效果良好比例均>80%。抗凝不足患者主要集中在PTA<30%、100×109/L>PLT>40×109/L組。抗凝過量患者主要集中在PTA≤20%及PLT<40×109/L,90 g/L

三、抗凝效果不同患者臨床資料比較

抗凝不足患者Hb、PLT顯著高于抗凝良好組;與抗凝良好組相比,抗凝過量組患者的PTA、Hb 明顯降低,INR值升高,見表2。

表2 LMWH抗凝后不同效果患者一般情況及生化指標比較(±s)

四、不良反應

肝衰竭患者均順利完成人工肝治療。治療后24 h內,出現中心靜脈置管處少許滲血18例,出現牙齦出血3例,經對癥處理后均緩解。在治療后24 h內所有患者未發生上消化道出血、感染等其他嚴重并發癥,也未發生普通肝素誘導的血小板減少癥。

討 論

如何合理安全使用抗凝劑,一直是人工肝血液凈化醫師面臨的難題[3, 5-7]。

LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱,具有半衰期長、生物利用度髙、不良反應較少等優點[8-9]。研究表明,普通肝素抗FXa與AT活性比約為1,而LMWH則為2～4。由于LMWH主要表現為抗FXa作用,對抗凝血酶作用較小,故在達到有效抗凝作用同時可減少普通肝素所致出血等不良反應。相對于普通肝素,LMWH可能更適合肝衰竭患者[6-8]。LMWH推薦劑量為60～80 U/kg,可根據凝血功適當調整。本研究依據肝衰竭患者治療前PTA、PLT 水平,制定DPMAS聯合PE治療過程時抗凝方案,161例次治療均順利完成,無嚴重堵管、消化道出血等發生。LMWH過量的21例次主要發生在PTA≤20%、PLT<40×109/L患者;出現靜脈插管處滲血的18例患者,所用抗凝劑劑量已低于推薦量,結合肝衰竭患者具體病情,出血不能完全歸于抗凝過量。但也提示對于PTA、PLT低下的肝衰竭患者來說,常規給藥劑量時也可能出現抗凝劑過量、出血發生風險增高等情況[4,10-12]。

本研究中出血相關并發癥發生率為13%,高于既往研究報道,原因考慮與入組患者病情危重程度相關[6,8,12]。9例次出現跨膜壓、靜脈壓短時間內突然上升、機器頻繁發生凝血報警等,立即調整頸內靜脈導管或穿刺針位置,順利完成后續治療。抗凝不足例次主要集中在PTA>40%、PLT>100 ×109/L 及Hb>90 g/L組,與抗凝良好組相比,抗凝不良組患者Hb、PLT明顯升高。

綜上所述,LMWH在肝衰竭患者的非生物型人工肝治療中具有良好的體外抗凝作用,可保證臨床治療的順利進行,安全性良好[12-15]。由于LMWH沒有類似于魚精蛋白治療普通肝素過量的特效解毒劑,對于肝素類過敏、嚴重凝血障礙、活動性消化道潰瘍等患者應慎用或禁用[5,9, 13]。本研究是單中心的臨床研究,抗凝方案限定條件嚴格,對臨床可能提供一定參考,也期待探索出更多針對不同患者的優化抗凝方案,為臨床提供更好的支持。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。