脂蛋白脂肪酶與非酒精性脂肪性肝病

康碧蓮 劉天會

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感等因素密切相關的代謝應激性肝損傷[1]。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL) 是調控血清甘油三酯的關鍵酶[2],與肥胖、糖尿病等NAFLD相關代謝風險事件密切相關[3, 4]。此外,有研究發現肝臟LPL活性與NAFLD的嚴重程度呈正相關[5]。本文將對LPL在NAFLD及相關代謝風險因素中的研究進展進行綜述。

一、LPL概述

LPL是調控全身脂質分配和代謝的重要分子,其主要功能是將乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)中的甘油三酯水解為游離脂肪酸[2]。LPL首先在內質網中合成單體,然后在脂肪酶成熟因子1(LMF1)催化下形成具有活性的二聚體[6]。LPL與硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)一起轉運至組織間質[7]。糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白結合蛋白1(GPIHBP1) 捕獲間質內的LPL,將其轉運至毛細血管腔,并錨定在內皮細胞表面,LPL- GPIHBP1復合物在內皮腔中負責將富含甘油三酯的脂蛋白進行脂解加工[8, 9]。

在內皮腔中,除了GPIHBP1可以穩定LPL的催化活性之外,LPL的活性還受到多種載脂蛋白(apo)和血管生成素樣蛋白(ANGPTL)的調節[10]。其中,apoC-Ⅱ通過羧基末端與LPL結合,促使甘油三酯進入LPL的活性部位,LPL隨后發揮其水解作用。與apoC-Ⅱ相反,apoC-Ⅲ通過競爭性結合,阻止LPL與乳糜微粒結合并抑制甘油三酯水解[11]。早期的研究表明,ANGPTL4 通過促進LPL二聚體解離為單體,從而發揮抑制 LPL活性的作用。ANGPTL3可與ANGPTL8形成復合體,抑制LPL活性[12]。但最近的研究發現,單體形式的LPL也具有催化活性[13]。Leth-Espensen等發現,ANGPTL4可以通過促進LPL單體的去折疊來抑制LPL活性[14]。

二、LPL在NAFLD相關代謝風險因素中的研究進展

(一) LPL在肥胖中的研究 在女性肥胖患者中,低LPL活性與皮下脂肪儲存能力降低、內臟脂肪增多及代謝綜合征的發生具有相關性[3]。在另一個肥胖患者隊列中,患者皮下及內臟脂肪中LPL表達增加,但胰島素敏感性并未降低,也未出現代謝綜合征的癥狀;該研究認為脂肪組織中增加的LPL具有保護作用,可將游離脂肪酸轉移到脂肪組織,減少脂質異位沉積[15]。而LPL抑制劑奧利司他可阻止腸道中的LPL將膳食脂肪水解為游離脂肪酸,使未消化的甘油三酯從腸道排出,通過減少膳食脂肪的攝入發揮治療肥胖的作用[16]。

(二)LPL在糖尿病中的研究 在骨骼肌特異性過表達LPL的小鼠中,三羧酸循環和氨基酸代謝途徑的活性增加,血清甘油三酯及游離脂肪酸水平降低,提示LPL具有抗肥胖/抗糖尿病的作用[17]。Lotta等通過全基因組分析發現,LPL基因的多種突變與2型糖尿病的發病風險密切相關[18],Liu等通過Meta分析發現,LPL基因(S447X)多態性與2型糖尿病的低風險相關[4]。2型糖尿病藥物利拉魯肽可以增加患者的血漿LPL水平。羅格列酮也可誘導GPIHBP1在脂肪組織、心臟和骨骼肌的表達,增加LPL活性進而發揮治療作用[19]。

(三)LPL在高脂血癥中的研究 作為調控甘油三酯水平的關鍵酶,當LPL或調節LPL功能的基因突變時,會引起家族性乳糜微粒血癥綜合征,該疾病的特征是高甘油三酯血癥[20]。apoC-Ⅲ抑制劑Volanesorsen在歐洲被批準用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征。LPL活性抑制因子ANGPTL3的單抗藥物Evinacumab在美國被批準用于純合子家族性高膽固醇血癥治療。貝特類藥物通過促進肝臟LPL轉錄,同時抑制apoC-Ⅲ水平,發揮降脂作用[21]。

三、LPL在NAFLD中的研究

(一)脂肪組織LPL在NAFLD中的作用 脂肪組織是LPL的主要來源之一。在脂肪特異性過表達LPL的小鼠中,高脂飲食誘導的胰島素抵抗得到改善[22]。Spitler等建立了脂肪組織特異性敲除ANGPTL4的小鼠,并進行高脂飼料喂養;結果顯示,LPL表達增加可以減少肝臟和肌肉中的異位脂肪沉積,并增強胰島素信號轉導[23]。Ghodsian等對NAFLD患者進行了全基因組分析,發現脂肪組織中LPL的基因表達顯著降低,且其表達水平與NAFLD嚴重程度呈負相關[24]。上述研究提示,脂肪組織來源的LPL在NAFLD中發揮保護性作用。

(二)肝臟LPL在NAFLD中的作用 在生理情況下,LPL僅在胚胎期的肝臟中短暫表達,而在成年肝臟中幾乎不表達。因此,目前對于LPL在肝臟中的功能知之甚少。Liu等建立了肝臟LPL基因特異性敲除小鼠,發現肝臟LPL基因的特異性缺失導致血漿LPL活性降低,以及血漿甘油三酯和膽固醇水平升高[25]。上述研究提示,正常肝臟中也存在低水平的LPL表達,并且可以釋放至循環中,參與調控血漿甘油三酯代謝。

在一些特殊情況下,成年肝臟中的LPL可以被重新誘導表達。Pardina等研究發現,在伴有NAFLD的病態肥胖患者的肝臟中,LPL的基因表達及活性均明顯增加;并且肝臟LPL的活性水平與NAFLD的嚴重程度呈正相關;在減肥手術后,肝臟中LPL的活性顯著降低,同時伴有肝組織中脂質的減少[5]。上述研究提示,病理情況下肝臟中高表達的LPL可能參與了NAFLD的發生和發展。

在NAFLD肝組織中,LPL的細胞來源和功能目前仍存在爭議。Teratani等研究發現,在NAFLD小鼠及患者的肝組織中,LPL主要在肝星狀細胞中表達;如果特異性敲除小鼠肝星狀細胞中的LPL基因,NAFLD小鼠的肝纖維化程度顯著減輕;進一步的研究發現LPL通過升高肝星狀細胞中膽固醇的水平,促進肝纖維化的進展[26]。敲除LPL抑制因子ANGPTL4后,肝星狀細胞中膽固醇水平升高,在NASH模型中,Angptl4敲除小鼠的肝纖維化明顯加重[27]。Li等研究顯示,在LPL抑制基因ZBTB20敲除的小鼠中,LPL基因主要表達于肝細胞中,而蛋白質則主要存在于巨噬細胞和竇內皮細胞中[28]。在肝細胞特異性過表達LPL的小鼠中,高脂飲食引起的肝臟脂肪變性程度減輕,葡萄糖代謝得到改善[29]。

(三)LPL調控藥物的抗NAFLD作用 研究發現,多種具有LPL調控作用的藥物可以改善NAFLD。LPL抑制劑奧利司他具有抗炎和抗氧化作用,可以顯著改善肥胖NAFLD患者肝臟脂肪變性及纖維化,降低血清轉氨酶水平[16]。在NAFLD小鼠模型中,貝特類藥物可顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化[30]。PPAR-γ激動劑吡格列酮可以改善NAFLD患者的肝脂肪變性和炎癥,在一項NASH患者遺傳評分與吡格列酮療效相關性的分析中發現,LPL基因的多個單核苷酸多態性位點與吡格列酮的療效相關,提示吡格列酮通過調控LPL發揮抗NAFLD的作用[31]。

四、總結與展望

綜上所述,作為調控血清甘油三酯水平的關鍵酶,LPL在NAFLD及其相關代謝風險事件中均發揮重要的調控作用。由于LPL的功能具有組織及細胞特異性,不同來源的LPL在NAFLD中可能發揮不同的作用。深入探討LPL的功能及其調控機制,將為LPL作為NAFLD的治療靶點提供新的理論依據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。