血清中期因子水平對肝細胞癌患者TACE治療反應的診斷和評估

王凱驪 胡曉煒 殷劍 劉慶陽 王秋波

肝細胞癌(HCC)病程通常較短,可切除率低,切除后復發率高且對保守治療反應差,因此中晚期HCC遠期生存率較低[1-2]。基于流行病學研究,國內多數HCC病例就診時已進入中晚期,經導管動脈化療栓塞(TACE)的介入治療憑借無創、靶向性強等優勢,已廣泛應用于中晚期HCC患者[3-4]。有文獻報道,接受TACE介入治療后的患者的兩年生存率能得到有效提高[5]。然而,由于不同HCC的病理類型、病灶大小及血供特點存在差異,不同患者對TACE的治療反應也存在差異。因此,準確判斷HCC對TACE的治療反應有助于及時調整臨床個體化治療方案[6]。目前,臨床上主要依靠實體瘤療效判定標準(RECIST)評價HCC對TACE的治療反應。而RECIST標準主要依賴于腫瘤在影像學上的形態改變,并不能體現病灶的微觀改變[7],因此有必要尋找HCC患者對TACE治療反應的敏感生物指標。中期因子(MK)是一種胚胎發育過程中視黃酸應答基因的產物,目前被認為可以促進正常組織穩態和疾病發展[8]。MK在人類各種惡性腫瘤中存在異常的高水平表達,能夠促進細胞生長、轉移、遷移和血管生成[9]。本研究通過檢測血清MK水平以評估HCC在接受TACE治療后的反應,旨在為評價HCC患者TACE治療反應提供更多的參考指標。

資料與方法

一、對象

前瞻性收集2020年1月—2022年5月在蘇州大學附屬無錫九院接受TACE的經病理穿刺診斷的HCC患者40例。男23例,女17例,年齡范圍為30～65歲,中位年齡52歲。健康對照組30名,男14例,女16例,年齡范圍為33～60歲。標本采集經我院倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

二、檢測方法

所有患者均于治療前1天及術后30 d空腹抽靜脈血10 mL,采用4500 r/min離心20 min分離血清,置于-80 ℃冰箱保存待測。檢測前血清樣本稀釋5倍,采用ELISA法測定血清MK濃度,操作方法參考試劑盒說明。試劑盒購自英國Abcam公司。

三、TACE療效判定標準

所有患者在治療前和術后30 d均行MRI掃描,在MRI圖像上測量治療前后病灶變化。參考RECIST標準[7]將患者分成治療有效、無效組。病灶治療后不可見為完全緩解,病灶最長徑降低大于30%為部分緩解。有效組為完全緩解和部分緩解,其余為無效組。

四、統計學分析

統計分析采用Medcalc 18.1軟件。選擇Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。以t=0.05為檢驗水準。

結 果

一、一般資料

根據RECIST標準,有效組18例,男10例,女8例,年齡30～53歲;無效組22例,男13例,女9例,年齡33～65歲。性別和年齡在兩組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

二、血清MK水平對HCC的診斷價值

ELISA結果顯示,肝癌組治療前的血清MK為740.9 (456.2, 933.3) ng /L,顯著高于正常組[164.5 (114.9, 200.3) ng /L,Z=6.415,P<0.001]。

三、不同療效組血清MK水平比較

對肝癌組的療效進行分析,有效組治療前血清MK為570.0 (280.0, 782.3) ng /L,治療后血清MK為147.5 (103.4, 213.5) ng /L;無效組治療前血清MK為899.9 (676.1, 1213.0) ng /L,治療后血清MK為469.0 (300.0, 837.5) ng /L。有效組和無效組治療前和治療后的血清MK值差異均具有統計學意義(治療前:Z=2.990,P=0.003;治療后:Z=4.758,P<0.001)。

四、不同療效組治療前后血清MK改變情況

有效組在治療前后血清MK降低的中位數為361.0 (136.3, 648.6) ng /L, 無效組在治療前后血清MK降低的中位數為354.9 (238.9, 516.3) ng/L,組間差異無統計學意義(Z=0.068,P>0.05)。

討 論

MK作為一種肝素結合生長因子,首次在小鼠胚胎形成中作為高表達基因被發現。MK被認為是一種多功能蛋白,與多種營養因子一起形成了結構獨特的肝素結合生長因子家族[8]。值得注意的是,MK通過促進新生血管生成,一定程度上加速了腫瘤生長。另外MK與癌細胞的侵襲和轉移有關。同時,MK具有促進血管生成和成纖維細胞生長、抑制細胞凋亡和誘導細胞遷移的能力,因此可能與癌變和腫瘤進展有關[10]。

血清AFP在小HCC中升高的比例較低,在慢性肝炎患者中升高的比例也僅有15%～58%,但在肝硬化患者中占11%～47%。因此,AFP在HCC早期診斷,特別是早期監測中的作用一直存在爭議[11]。并且許多替代的新型標志物對早期HCC的診斷價值尚不清楚[10]。因而尋找具有敏感性和特異性的新的血清學生物標志物來檢測早期HCC具有重要意義。本研究發現,HCC組的血清MK水平與正常健康組差異具有統計學意義,表明血清MK水平可能有助于診斷HCC。Zhu等[12]發現,血清MK在大多數HCC中顯著升高,包括AFP陰性和處于早期的HCC患者,因此血清MK可以作為HCC早期診斷和術后監測的一種新的診斷標志物。更重要的是,他們發現血清MK的升高與AFP水平無關,這兩種標志物之間沒有相關性。即使在那些AFP陰性的HCC中,血清MK水平也顯著升高,診斷敏感性可達89.2%,遠高于其他已報道的生物標志物如血清GP73,這表明MK可能成為一種新的診斷HCC的腫瘤標志物,且優于AFP。

監測治療反應和腫瘤復發是腫瘤標志物的另一個重要作用。目前,TACE是晚期HCC的重要治療手段。如何準確判斷HCC接受TACE治療后的療效值得探討[13]。雖然當下的臨床判斷多采用RECIST標準,但影像學上的直徑測量不能反映病灶微觀的變化,而血清MK水平有助于評價TACE療效。本研究發現,不同療效組HCC接受TACE治療前后的血清MK水平存在差異。雖然有效組和無效組治療后血清MK水平的減少程度無明顯差異,但有效組在治療前的血清MK水平低于無效組,且治療后的血清MK水平也低于無效組,差異均有統計學意義,表明在治療前測定患者的血清MK水平有助于預測HCC接受TACE治療后的療效,因此可能有利于患者的個體化治療。Zhu等[12]發現,HCC根治性切除后血清MK顯著降低,且與肝硬化患者具有相似的低水平,但病灶復發后血清MK會進一步升高,這為血清MK水平與HCC復發之間的關系提供了初步證據,未來值得進一步研究。而Zheng等[14]也發現,血清MK可作為AFP診斷HCC以外的有力補充,且MK檢測可提高BCLC-A和AFP陰性HCC的檢出率,同時血清MK也可以幫助判斷HCC的血管侵犯和不良的臨床分期。同時,他們也發現,治療前血清MK陽性的HCC患者可能更容易發生術后復發。

綜上所述,血清MK在HCC患者中顯著升高,且有助于判斷HCC接受TACE治療后的療效,因此血清MK水平對HCC患者TACE的診斷和評估具有一定的臨床價值,有望為預測HCC患者TACE療效提供一種新的生物標志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。