經導管肝動脈化療栓塞聯合大分割三維適形放療治療不可切除原發性肝癌的療效評價

栗明 蔣著椿 石永剛 董世亮 何自懷 潘梅芳

原發性肝癌是臨床發病率及死亡率均較高的一種惡性腫瘤,其具有發病隱匿的特點,多數患者在明確診斷時都已處于晚期,錯失了手術切除時機[1]。不可切除的原發性肝癌患者的中位生存期普遍更短,臨床治療以經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)為主,但患者有較高的復發風險[2]。直線加速器三維適形放療是一種新型的放射治療技術,其通過CT三維重建精確計算放療劑量分布,讓放射高劑量集中在三維方向上,并保持與腫瘤形狀一致,確保腫瘤靶區獲得足夠的放射劑量,從而提高腫瘤的局部控制率,同時最大限度地保護正常組織免受放射損傷[3]。本院在不可切除原發性肝癌的臨床治療中,聯合應用TACE治療和大分割三維適形放療取得了較為滿意的效果,現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取賀州市人民醫院2018年1月—2021年1月收治的不可切除原發性肝癌患者作為研究對象。納入標準:①年齡>18歲;②臨床或病理診斷為原發性肝癌;③腫瘤分期Ⅲb～Ⅳa期;④卡式功能量表(KPS)評分>60分;⑤凝血功能正常;⑥無門靜脈主干完全阻塞;⑦無手術治療機會;⑧患者對治療及隨訪的依從性良好。排除標準:①可行手術完整切除病灶者;②活動性出血者;③合并嚴重感染者;④肝功能衰竭,有大量腹水者;⑤凝血功能障礙者;⑥已發生遠端轉移者。共62例患者納入研究,男46例,女16例,年齡36～67歲,平均(57.85±6.28)歲,病毒性肝炎58例,肝功Child-Pugh分級A級39例,B級23例,TNM分期Ⅲb期37例,Ⅳa期25例。根據治療方式的不同分組:30例采用TACE治療(介入組),32例采用TACE聯合大分割三維適形放療(聯合組)。患者接受治療前均簽署了知情同意書,且本研究取得了醫院倫理委員會批準同意。

二、方法

(一)儀器與藥物

儀器選用瑞典Elekta Infinity直線加速器;瑞典Monaco5.11.03放療計劃系統;AcrCheck 3D劑量驗證工具;奧沙利鉑(四川匯宇制藥股份有限公司,國藥準字H20213060);氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業有限公司,國藥準字H31020593)。

(二)治療方法

介入組 采用改良Seldinger法進行TACE術。經右側股動脈穿刺置管,根據造影結果確定腫瘤供血血管。先靜脈注射地塞米松類藥物,以減輕化療不良反應。再經導管注入奧沙利鉑(100 mg)+亞葉酸鈣(200 mg)+5-氟尿嘧啶(750 mg),之后根據病灶大小預估栓塞動脈所需碘油劑量,然后碘化油和表柔比星(配比1: 1)制成的混懸乳劑注入供血動脈進行栓塞,必要時可追加明膠海綿顆粒。檢查腫瘤無血供后手術結束。間隔3～4周做下一次TACE治療,介入治療次數1～3次。

聯合組 在TACE治療全程結束后2～3周開始行大分割三維適形放療?；颊咴贑T模擬機上取平臥位,雙手上舉,固定熱塑膜,熱塑膜冷卻塑形后行CT增強掃描(層厚3 mm),連續CT掃描后將圖像傳遞到計劃設計系統中。放療醫師對腫瘤靶區、危及器官進行勾畫,腫瘤靶區(GTV)基礎上外放3～8 mm為計劃靶區(PTV)。根據腫瘤相關信息制定放療計劃,放療范圍覆蓋全部腫瘤病灶,注意盡量避免照射到正常組織。使用直線加速器(6MV-X線)給予PTV處方劑量5～10 Gy/次,3次/周,5～8次,總劑量36～63 Gy,95%的PTV需達到處方劑量。

三、觀察指標

放療結束后,每3個月進行1次復查,根據首次復查結果進行近期療效評估。療效標準參考實體瘤療效評價標準[4],分為完全緩解(病灶消失且至少維持4周)、部分緩解(病灶直徑至少縮小30%且至少維持4周)、病情進展(肝內有新病灶出現)、病情穩定(介于部分緩解與病情進展之間)。總有效=完全緩解+部分緩解。對比兩組的近期療效。

治療前后,分別采集患者的外周靜脈血,離心后保留血清,使用酶聯免疫吸附法測定血清趨化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9, CXCL9)、熱休克蛋白90(heat shock protein 90, HSP90)、β-連接蛋白(β-catenin)水平。(3)記錄兩組治療期間的不良反應情況,全身反應及消化道反應參考美國放射治療協作組的急性放射損傷分級標準,血液學毒性參考不良反應常見術語標準[5]。(4)兩組患者均隨訪至2023年5月31日或患者死亡,評估患者的中遠期療效,包括6個月、12個月、24個月和36個月的局部控制率、無進展生存率及總生存率。

四、統計學方法

使用軟件SPSS 25.0進行統計學處理。計數資料以例數(%)表示,組間比較用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差表示,數據比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基線資料比較

聯合組與介入組患者的性別分布、年齡、Child-Pugh分級及TNM分期比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[n (%)]

二、近期療效

聯合組的總有效率與介入組對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的近期療效比較

三、血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平變化

與治療前相比,兩組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin明顯降低,并且聯合組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平均顯著低于介入組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平比較

四、不良反應情況

治療期間,兩組患者均可耐受,兩組出現肝功能異常者給予保肝藥物后肝功能損傷逐漸緩解。聯合組與介入組的不良反應總發生率對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應情況比較

五、中遠期療效

兩組治療后6個月、12個月的總生存率對比差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組治療后6個月的局部控制率、無進展生存率均顯著高于介入組(P<0.05)。相比介入組,聯合組治療12、24、36個月的總生存率、局部控制率及無進展生存率均更高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者的中遠期療效比較[% (n/N)]

討 論

TACE是臨床治療中晚期不可切除原發性肝癌的主要方式。肝動脈是肝癌組織最主要的供血動脈,通過TACE治療阻斷腫瘤的主要供血動脈可促使腫瘤缺血壞死,達到控制腫瘤進展的目的[6]。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物,其能通過釋放烷化結合物作用于腫瘤細胞DNA,從而起到殺滅腫瘤細胞的作用。該化療藥物對腫瘤細胞有極強的殺傷力和抑制作用,且無交叉耐藥性,正常劑量下對腎臟毒性極小,同時安全性、穩定性都優于順鉑[7]。氟尿嘧啶為尿嘧啶同類物,其在細胞內轉化為有效氟尿嘧啶脫氧核苷酸后被腫瘤細胞攝取,其在腫瘤細胞內對胸腺嘧啶核苷酸合成酶發揮抑制作用,阻斷脫氧核糖核苷酸的轉化過程,干擾腫瘤細胞RNA合成,最終達到殺死腫瘤細胞的目的[8]。大量研究證實,奧沙利鉑和氟尿嘧啶對肝癌有良好的治療效果[9]。本次研究中,介入組患者聯合應用了奧沙利鉑和氟尿嘧啶進行介入治療,通過導管將奧沙利鉑、氟尿嘧啶送至肝動脈、肝固有動脈后對其進行栓塞,讓化療藥物發揮抗腫瘤作用的同時,切斷腫瘤血供,從而殺死腫瘤細胞。但除了肝動脈以外,肝臟的血供系統還包含門靜脈系統,因而只通過TACE栓塞肝動脈并不能保證腫瘤完全壞死,患者治療后仍有較高的復發風險,生存獲益并不理想。為此,有必要采取其他治療措施來清除TACE治療后的殘留病灶,以保證患者的生存獲益。

肝癌的放射治療探索歷史悠久,經過近70年的臨床探索,多數學者認為傳統放療對肝癌的價值不大,其原因是傳統放療對肝癌病灶難以達到根治劑量,而提高劑量后造成的不良反應較大,放療并發癥多,特別是放療引起的肝損傷更是讓患者畏懼,所以臨床并不推薦肝癌放療[10]。隨著放療技術的發展,三維適形放療技術日益成熟,國內逐漸實現了圖像引導下的體部立體定向放射治療,治療前通過對腫瘤靶區精確定位,實時定位跟蹤,實現了高精準度的放療。相比傳統放療,三維適形放療的精確度高,能夠在保證腫瘤病灶根治劑量的同時,減少對周圍正常肝組織的損傷,放療安全性大大提高[11]。直線加速器是目前臨床應用最廣泛的放療設備,多用于三維適形放療、調強放療等,其包含行波和駐波兩種加速方式,通過微波電場作用實現沿直線加速電子獲得較高能量,實現對患者病灶部位的高效照射,達到治療目的。目前,越來越多的臨床案例將直線加速器三維適形放療作為不可切除原發性肝癌TACE輔助治療手段,旨在徹底消除TACE治療后殘留病灶,提高中遠期療效。常規分割放療后,腫瘤內存活干細胞的再群體化會對分次劑量效應造成損害,而大分割三維適形放療通過加速治療在干細胞再群體化前結束治療,避免了對分次劑量效應的損害,有助于提高療效。

本研究結果顯示,聯合組的總有效率與介入組接近,兩組治療后6個月、12個月的總生存率接近。但聯合組治療后6個月的局部控制率、無進展生存率均顯著高于介入組,聯合組治療12個月、24個月、36個月的總生存率、局部控制率及無進展生存率也比介入組更高。這一結果與郭萍等[12]報道結論一致,可見大分割三維適形放療的加用并未明顯提高肝癌患者的近期療效,但是顯著提高了肝癌患者的中遠期療效,患者的生存獲益更為顯著。分析其原因可能是:肝臟的兩套供血系統使得TACE治療后仍有病灶殘留,結合大分割三維適形放療再次治療可有效殺死殘留病灶。另一方面,TACE治療后大部分腫瘤壞死,殘留病灶會迅速進入快速增殖期,此時的腫瘤組織對放射線的敏感性增強,大分割三維適形放療對腫瘤的殺滅效果更好。

CXCL9是一種干擾素γ誘導的CXC家族趨化因子,具有促進T淋巴細胞、NK細胞趨化,擴張腫瘤血管的作用,同時還能通過結合趨化因子受體3來促進腫瘤的轉移和浸潤[13]。有學者提出,血清CXCL9可作為預測肝癌患者介入治療后遠期死亡風險的血清學標志物。HSP90是一種由腫瘤細胞分泌的蛋白物質,其在多種惡性腫瘤中均呈高表達,其血清水平能夠反映患者病情及預后情況[14]。β-catenin為Wnt信號通路上的關鍵蛋白,其在癌癥干細胞發育中發揮著關鍵性作用。有研究指出,Wnt信號通路在原發性肝癌的發生、發展及轉移過程中發揮著重要作用[15]。本研究發現,兩組患者治療后的血清CXCL9、HSP90及β-catenin水平均明顯降低,且聯合組的各血清學指標降幅更顯著。這提示為奧沙利鉑、氟尿嘧啶介入治療及大分割三維適形放療可能通過抑制Wnt信號通路來發揮抗腫瘤作用,而聯合組通過使用三維適形放療殺滅了殘留腫瘤,使得腫瘤負荷進一步降低,腫瘤細胞活性得到有效抑制,因此各血清學指標降幅更為顯著。

放射性肝損傷一直是肝癌放療關注的重點,本研究采用的三維適形放療可通過設置共面和不共面的兩種不規則野進行照射,并使其在射野方向上與靶區保持一致,讓靶區受到相應劑量的輻射,而減少對正常組織危及器官的照射,在有效殺滅腫瘤的同時保護正常肝臟免受損傷。本研究中,聯合組個別患者出現肝功能異常,給予保肝藥物后轉氨酶水平逐步降低,兩組患者治療期間的耐受性均較好,不良反應總發生率未見明顯差異。這一結果與相關文獻報道[16]結果相符,證實了TACE聯合大分割三維適形放療用于原發性肝癌治療的安全性。

綜上所述,TACE聯合大分割三維適形放療治療不可切除原發性肝癌可有效提高肝癌局部控制率,提高患者的中遠期療效,且患者的耐受性較好,安全性高,其作用機制可能與下調血清CXCL9、HSP90水平,抑制Wnt信號通路有關。需要指出的是,本研究采用的均為局部治療手段,不可切除原發性肝癌是否還應聯合抗血管生成及免疫藥物等全身治療,仍有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。