卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑化療用于局部晚期食管癌術(shù)前的效果及對PD-1、PD-L1 水平的影響研究

陳仙芳 郭慶森

食管癌發(fā)病率、致死率高, 初期癥狀并不明顯,多數(shù)患者確診時已進(jìn)展至局部晚期［1］。局部晚期指局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或食管癌變侵犯周圍組織, 但未轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端或侵及重要器官。局部晚期食管癌患者采用單一手術(shù)治療的效果不理想, 一般臨床多以手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療, 但研究發(fā)現(xiàn)［2］術(shù)后輔助療效有限, 還需尋找新的輔助治療方式。術(shù)前輔助治療指在腫瘤切除手術(shù)前先采用化療減小腫瘤體積, 降低腫瘤病理分期,再結(jié)合手術(shù)實(shí)現(xiàn)治療效果的提升。然而, 放療的療效雖然十分確切, 但是仍然有患者會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng), 出現(xiàn)免疫力不足、難以耐受的情況, 影響后續(xù)的治療進(jìn)展。所以, 臨床對此提出了免疫治療的概念,希望能改善患者的機(jī)體耐受性。其中, 程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1, PD-1)抑 制 劑 卡 瑞利珠單抗在肺癌、肝癌的輔助治療中均有較好表現(xiàn),有研究顯示其能夠加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力［3］。但需要注意的是, 卡瑞利珠單抗面世時間并不長, 還存在許多需要臨床實(shí)際檢驗(yàn)的部分。鑒于此, 本研究中局部晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑化療, 觀察其應(yīng)用效果, 總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院腫瘤內(nèi)科2019 年1 月～2022 年9 月收治的局部晚期食管癌患者中隨機(jī)抽取73 例, 采用電腦系統(tǒng)隨機(jī)分為對照組(36 例)和研究組(37 例)。對照組中男29 例, 女7 例；年齡58～65 歲, 平均年齡(60.22±3.45)歲；分期：Ⅲ期30 例, Ⅳ期6 例；食管腫瘤位置：上段12 例, 中段11 例, 下段13 例。研究組中男30 例, 女7 例；年齡59～66 歲, 平均年齡(61.10±3.26)歲；分期：Ⅲ期32 例, Ⅳ期5 例；食管腫瘤位置：上段14 例, 中段11 例, 下段12 例。兩組患者一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。本研究方案已通過本院倫理委員會批準(zhǔn), 所有患者及家屬均對本次研究的目的、意義、研究步驟和風(fēng)險有所了解。

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數(shù) 性別 平均年齡(歲)分期 食管腫瘤位置男女Ⅲ期 Ⅳ期 上段 中段 下段對照組 36 29 7 60.22±3.45 30 6 12 11 13研究組 37 30 7 61.10±3.26 32 5 14 11 12 χ2/t 0.003 1.112 0.142 0.180 P 0.955 0.270 0.707 0.914

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國食管癌放射治療指南(2019 年版)》［4］中食管癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn), 并確診為Ⅲb～Ⅳ期；②預(yù)計生存期≥3 個月；③意識清醒；④病灶可以經(jīng)由醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)手段測量；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期＜3 個月；②重要臟器功能受損；③合并全身性感染；④合并血液系統(tǒng)疾病；⑤有相關(guān)藥物過敏史；⑥參與研究前已具有化療史。

1.3 方法 對照組術(shù)前采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑化療治療：每個療程第1、8 天為患者靜脈滴注白蛋白結(jié)合型注射用紫杉醇(商品名：艾越, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20183378, 規(guī)格：100 mg),滴注劑量為125 mg/(m2·次)。每個療程第1、2、3 天為患者靜脈滴注順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字 H20040813, 規(guī)格：30 mg), 滴注劑量為25 mg/(m2·次)。研究組術(shù)前在對照組基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗治療：每個療程第1 天為患者靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20190027, 規(guī)格：200 mg), 200 mg/次。以21 d 為1 個療程, 兩組患者均持續(xù)治療2 個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者PD-1、PD-L1 水平, 免疫功能指標(biāo), 療效, 不良反應(yīng)發(fā)生情況。①PD-1、PD-L1：于治療前和治療2 個療程后采集患者晨起空腹靜脈血4 ml, 離心(半徑8 cm、速率3500 r/min)分離后取血清, 使用酶聯(lián)免疫法測定PD-1、PD-L1。②免疫功能指標(biāo)：以上述方式采集患者靜脈血4 ml, 采用血細(xì)胞分析儀(上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司, 滬械注準(zhǔn)20212220160, 型號：MEK-9100)測定CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。③療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)簡介》［5］評估療效, 以影像學(xué)顯示病灶消失并持續(xù)4 周以上為完全緩解；以影像學(xué)顯示腫瘤體積縮小≥30%, 持續(xù)4 周以上為部分緩解；以影像學(xué)顯示腫瘤體積縮小＜30%或增大＜20%,持續(xù)4 周以上為病情穩(wěn)定；以影像學(xué)顯示腫瘤增大≥20%為病情進(jìn)展。總有效率=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：記錄所有患者治療期間所產(chǎn)生的腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷情況, 并采用美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)與分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸類。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PD-1、PD-L1 水平比較 治療前, 兩組患者的PD-1、PD-L1 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組患者的PD-1、PD-L1 水平均低于本組治療前, 研究組患者的PD-1、PD-L1 水平均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者PD-1、PD-L1 水平比較( ±s, ng/L)

表2 兩組患者PD-1、PD-L1 水平比較( ±s, ng/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) PD-1 PD-L1治療前 治療后 治療前 治療后對照組 36 288.23±24.66 258.89±13.64a 350.55±35.76 314.98±22.54a研究組 37 291.17±25.45 244.47±15.72ab 349.54±36.28 292.13±21.67ab t 0.501 4.181 0.120 4.416 P 0.618 0.000 0.905 0.000

2.2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前, 兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與對照組治療后比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 36 53.22±5.20 55.46±4.63 33.24±3.15 36.58±3.21 1.40±0.21 1.13±0.44研究組 37 52.69±5.14 58.75±4.52a 32.13±3.21 39.02±3.34a 1.38±0.31 1.56±0.35a t 0.438 3.072 1.491 3.181 0.322 4.628 P 0.663 0.003 0.140 0.002 0.749 0.000

2.3 兩組患者療效比較 研究組患者的總有效率為89.19%, 顯著高于對照組的69.44%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者療效比較［n(%)］

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者胃腸道反應(yīng)、腹瀉、骨髓抑制、肝功能損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

晚期食管癌的治療中, 紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的方式較為常見。白蛋白結(jié)合型紫杉醇有可溶性好、靶向性高的特點(diǎn), 可顯著提升腫瘤吸收藥物的效率［6］。順鉑可通過與腫瘤DNA 結(jié)合來破壞腫瘤細(xì)胞, 抑制細(xì)胞復(fù)制。兩種化療藥物均有較好的腫瘤細(xì)胞殺傷性, 但也會一定程度損傷正常細(xì)胞［7］。臨床研究顯示, 晚期食管癌患者5 年內(nèi)的生存率通常僅為10%, 加之其患病部位特殊, 因此營養(yǎng)、熱量的攝入都會深受影響, 機(jī)體處于高消耗狀態(tài)。患者在這一情況之下, 對化療藥物的敏感性較差, 所以尋找到一種既能夠提高化療效果又能夠改善患者體質(zhì)的輔助治療方法尤為重要。

研究發(fā)現(xiàn)［8］, T 細(xì)胞膜上的PD-1 與腫瘤細(xì)胞膜上的PD-L1 結(jié)合, 可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避人體免疫殺傷作用, 局部晚期食管癌腫瘤細(xì)胞中PD-1 表達(dá)較高, 易導(dǎo)致不良后果。卡瑞利珠單抗是PD-1 人源化單克隆抗體, 可輔助提升人體免疫功能, 促進(jìn)抗腫瘤作用［9］。本次研究結(jié)果中, 研究組治療后PD-1、PD-L1 水平均低于對照組(P＜0.05)。分析原因?yàn)? 卡瑞利珠單抗作為一種PD-1 抑制劑, 可有效阻礙PD-1 和PD-L1的結(jié)合, 阻止腫瘤細(xì)胞逃避免疫, 從而促使T 細(xì)胞活化, 發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷作用。研究結(jié)果還顯示, 研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及治療總有效率均高于對照組(P＜0.05), 該結(jié)果表明卡瑞利珠單抗與白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑聯(lián)用可取得更為明顯的療效。白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的小管聚合產(chǎn)生抑制的效果, 從而降低小管的形成數(shù)量, 使其成為穩(wěn)定的微管［10,11］；同時, 該治療方式還能夠發(fā)揮抗腫瘤作用,其作用機(jī)制是破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。卡瑞利珠單抗抑制PD-1 具有獨(dú)特的親和力與選擇性［12］, 該品能對PD-1通路所介導(dǎo)的T 細(xì)胞產(chǎn)生阻斷的效果, 從而達(dá)到免疫抑制的作用, 進(jìn)而活化T 細(xì)胞, 恢復(fù)免疫細(xì)胞功能［13］,解除免疫抑制狀態(tài), 進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的監(jiān)測作用, 更為有效地殺滅腫瘤細(xì)胞, 降低腫瘤對人體產(chǎn)生的負(fù)荷［14］。卡瑞利珠單抗能夠助力白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑化療穩(wěn)定并縮小病灶, 對患者恢復(fù)免疫能力、提升生活質(zhì)量有積極作用［15-22］。本研究還顯示, 兩組患者的胃腸道反應(yīng)、腹瀉、骨髓抑制、肝功能損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 該結(jié)果說明卡瑞利珠單抗安全性良好, 將其與白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑聯(lián)用并不會增加藥物風(fēng)險。值得注意的是,在本次研究當(dāng)中, 采用了卡瑞利珠單抗抑制的患者即便出現(xiàn)不良反應(yīng), 也均為Ⅰ、Ⅱ級, 且總發(fā)生率也略低于對照組, 這在一定程度上提示該藥有可能降低化療的不良反應(yīng)風(fēng)險或嚴(yán)重程度, 但由于本次研究的樣本數(shù)量較少, 因此并未能對這項(xiàng)問題作更為深入的探討,未來可將其作為一個重點(diǎn)的研究方向。此外, 卡瑞利珠單抗的面世時間較短, 雖然其已經(jīng)在臨床廣泛使用,但關(guān)于其不良反應(yīng)的報道相對較少。有研究顯示［15］,采用卡瑞利珠單抗的人群中, 男性以及中老年人發(fā)生不良反應(yīng)的幾率更高, 且在第1 個用藥周期與第4 個用藥周期更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此在用藥過程中臨床應(yīng)注意加強(qiáng)這方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

綜上所述, 卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑化療用于局部晚期食管癌術(shù)前化療有較好的臨床效果, 可有效降低PD-1、PD-L1 水平, 提升患者免疫能力。