西維來司他鈉對重癥腦卒中患者血乳酸、CRP 及TGF-β1 的影響研究

樊敬峰

重癥腦卒中患者常合并明顯的炎癥反應。炎癥反應是機體對體內外傷害性刺激的反應, 在一定程度上起到保護機體作用, 過于強烈的炎癥反應則會對機體造成明顯的傷害, 如何控制炎癥反應至關重要［1］。研究發現, 細胞因子轉化生長因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)具有很強的抗炎癥反應的作用, 提高其水平有可能改善重癥腦卒中患者的預后［2］。西維來司他鈉是一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑, 通過抑制中性粒細胞活化減輕肺部炎性反應, 在治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征等方面被證實有顯著療效。研究發現, 此藥物對中樞神經系統神經元具有保護作用［3,4］。因此本研究嘗試將西維來司他鈉用于重癥腦卒中的治療中, 觀察其對患者動脈血乳酸、C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)以及TGF-β1的影響,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月1 日～12 月31 日大連市友誼醫院神經內科重癥病房收治的重癥腦卒中患者42 例, 其中男25 例, 女17 例；年齡62～88 歲, 平均年齡76.1 歲, 隨機分為A 組(19 例)和B 組(23 例)。另選取同期本院收治的15 例輕癥腦卒中患者作為C 組。本研究符合醫學倫理學標準, 經過醫院倫理委員會審批通過。本研究取得患者及其家屬的同意, 并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①年齡≥18 歲；②頭顱磁共振成像(MRI)或CT 證實腦出血或腦梗死；③發病時間＜1 周；④格拉斯哥昏迷評分法(GCS)評分≤12 分或美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥16 分。

1.3 方法 A 組患者接受重癥監護、脫水降顱壓、抗血小板聚集、調脂、必要時開顱手術、抗感染等綜合治療。B 組患者在A 組基礎上加用西維來司他鈉(上海匯倫江蘇藥業有限公司, 國藥準字H20203093)治療, 西維來司他鈉0.2 mg/(kg·h)持續24 h 靜脈泵入, 治療7 d。

1.4 觀察指標 比較三組患者血乳酸、CRP 及血TGF-β1水平。

1.4.1 血乳酸以及CRP 測定 分別在治療前、治療2 d 后、治療7 d 后采集動脈血、肘靜脈血標本, 采用全自動血氣分析儀和全自動化學發光測定儀檢測患者的血乳酸和血清CRP 水平。

1.4.2 血TGF-β1測定 分別在治療前、治療2 d 后、治療7 d 后采集肘靜脈血標本, 采用酶聯免疫吸附法檢測血TGF-β1(試劑盒來源于上海信裕生物有限公司),參考值范圍為220～350 μg/L。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較 C 組血乳酸低于A 組和B 組治療前, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；C 組CRP 水平低于A 組和B 組治療前及治療2、7 d 后,差異具有統計學意義(P＜0.05)；但A 組和B 組治療前血乳酸、CRP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療2、7 d 后, A 組和B 組血乳酸、CRP 水平均低于本組治療前, B 組CRP 水平低于A 組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；但A 組和B 組治療2、7 d 后血乳酸水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較( ±s)

表1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較( ±s)

注：與C 組比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05；與A 組比較, cP＜0.05

組別 例數 時間 血乳酸(mmol/L) CRP(mg/L)A 組 19 治療前 2.81±0.96a 98.49±5.16a治療2 d 后 2.23±0.77b 56.72±7.72ab治療7 d 后 1.85±0.52b 31.22±7.14ab B 組 23 治療前 3.08±0.87a 95.33±6.11a治療2 d 后 2.31±0.85b 48.74±5.69abc治療7 d 后 1.78±0.63b 26.88±5.73abc C 組 15 2.08±0.52 18.34±5.88

2.2 三 組 患 者 血TGF-β1水 平 比 較 C 組 的 血TGF-β1水平高于B 組和A 組治療前, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；A 組和B 組治療前血TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療2、7 d 后, A 組和B 組血TGF-β1水平均高于本組治療前, 且B 組高于A 組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。A 組和B 組治療7 d 后血TGF-β1水平均高于C 組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組患者血TGF-β1 水平比較( ±s, μg/L)

表2 三組患者血TGF-β1 水平比較( ±s, μg/L)

注：與C 組比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05；與A 組比較, cP＜0.05

組別 例數 時間 血TGF-β1 A 組 19 治療前 92.16±20.25a治療2 d 后 112.09±35.92b治療7 d 后 183.04±21.22ab B 組 23 治療前 88.58±22.77a治療2 d 后 168.02±58.16bc治療7 d 后 212.13±33.44abc C 組 15 110.25±20.46

3 討論

重癥腦卒中常因合并明顯的全身炎癥反應綜合征導致患者出現臟器功能損害, 甚至出現多臟器功能衰竭, 甚至導致患者死亡。本研究中部分患者在脫水、抗血小板聚集等常規治療基礎上加用西維來司他鈉治療, 治療后動脈血乳酸下降更為明顯。乳酸是機體無氧代謝的標志性產物, 體內血乳酸水平的高低,可以反映機體組織缺血缺氧的嚴重程度。重癥腦卒中合并出現全身炎性反應, 微循環灌注障礙, 機體細胞缺氧, 乳酸水平超過了肝臟的代謝轉化能力時, 動脈血乳酸就會增高。糾正高乳酸血癥, 可以從一定程度上反映組織無氧代謝狀態的改善, 防治可能發生的臟器功能障礙, 改善重癥腦卒中的預后。另外本研究發現, 與一般腦卒中相比, 重癥腦卒中患者治療前的血乳酸、CRP 水平明顯較高, 治療2 d 后重癥腦卒中患者動脈血乳酸、CRP 雖下降, 但依然超過輕癥腦卒中患者。加用西維來司他鈉治療2、7 d 后, 患者動脈血乳酸、CRP 下降更為明顯。血CRP 作為肝臟合成的急性期反應蛋白之一, 反映了機體對內外環境刺激的應激強度。細胞因子介導的中性粒細胞活化和粘附是重癥腦卒中患者體內炎性反應過程的重要環節, 中性粒細胞活化與內皮細胞粘附促使其分泌彈性蛋白酶、氧自由基等, 導致機體多處毛細血管滲漏、水腫, 繼而導致臟器功能損害［5,6］。西維來司他鈉是中性粒細胞彈性蛋白酶特異性抑制劑, 相對分子量小, 為528.51, 能充分滲透到組織和細胞內, 且不受氧自由基的影響, 可在病變局部充分發揮抑制彈性蛋白酶的作用。另外, 西維來司他鈉可以減少中性粒細胞的聚集和腫瘤細胞壞死因子-α 等細胞因子的產生, 抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)的激活, 減少炎癥、出血和蛋白滲出, 降低組織早期的炎性反應。本研究發現加用西維來司他鈉治療后重癥腦卒中患者動脈血乳酸、CRP 下降明顯與其特異性機制有關［7］。

TGF-β1最早是在細胞生長研究中發現的活性因子。研究發現, TGF-β1是機體重要的抗炎物質, 可以對抗腫瘤壞死因子、白介素、干擾素等多種炎性因 子［2,6］。實 驗 中 也 發 現, 在 機 體 損 傷 過 程 中 提高TGF-β1水平可以促使炎癥反應消退, 減輕炎癥損傷［7,8］。本研究發現, 重癥腦梗死治療前、治療后TGF-β1水平即低于輕癥腦卒中患者。提示重癥腦卒中患者體內抗炎機制不足, 炎癥反應有加劇的可能。在經過常規治療后重癥腦卒中患者的TGF-β1水平有所提升, 進一步發現, 合并使用西維來司他鈉2、7 d 后,患者體內TGF-β1水平持續提高, 提示與西維來司他鈉的抗炎機制有關, 推測在重癥腦卒中發病后因其特異性、強有力的抗炎作用, 相應地TGF-β1消耗性減少。另外, 西維來司他鈉對中樞神經的保護作用也與其抗氧化應激、降低血腦屏障通透性有關。

綜上所述, 重癥腦卒中患者存在明顯的炎性反應和抗炎機制不足, 西維來司他鈉一方面可以直接改善重癥腦卒中患者的炎癥反應, 另一方面可以提高TGF-β1水平。至于西維來司他鈉能否明顯降低重癥腦卒中患者死亡率, 能否改善此類患者的神經功能缺損癥狀, 需要進一步的臨床研究。