計算機技術在中藥活性成分發現過程中的應用

潘迎志 李青蔚

摘 要：計算機技術給中藥的創新和發展提供了新的途徑.通過查閱文獻，綜述網絡藥理學、分子對接、人工神經網絡、分子動力學模擬、結構和功能的預測等計算機技術在中藥活性成分發現方面的應用概況.為計算機技術在中藥的應用和推廣奠定基礎.

關鍵詞：計算機技術；中藥；人工神經網絡；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R284.1

文獻標志碼：A

文章編號：1004－5422（2023）03－0234－05DOI：10.3969/j.issn.1004-5422.2023.03.003

0 引 言

計算機輔助藥物設計是以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預算藥物與受體生物大分子之間的關系，設計和優化先導化合物的方法.由于中藥具有多成分、多靶點與機制不明確等特點，在研發方面無法仿照西藥的發現先導化合物與優化先導化合物等確定候選藥物的系列過程.因此，中藥在創新方面仍需要不斷突破.隨著計算機技術的發展，科研人員不斷挖掘出其在中藥領域中的巨大應用潛力，對推進中藥的發展具有重大意義.

本文在“Web of Science”的核心數據庫中，選擇“中藥”“計算機”和“人工智能”為主要檢索詞，檢索2010年至2020年的相關文獻，并將計算機技術在中藥活性成分研究中的應用進行概述，總結近年來計算機技術在中藥活性成分研究方面的應用，并在此基礎上，討論其存在的不足，為未來中藥的發展提供一定的基礎.

1 分子對接技術

分子對接是藥物虛擬篩選設計的方法，依賴化學信息學和生物信息學中大量的靶點、小分子及靶點—小分子之間的相互作用.將小分子配體對接到受體活性位點并搜尋其合理的取向和構象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳，從而發現藥物的先導化合物.作為一種結合理化原理和科學計算算法的研究方法，其提供了一種探索中藥藥效物質基礎和機制的新思路.分子對接技術需要利用數據庫信息探尋具有活性的單體化合物.

1.1 開放數據庫

在中藥研發過程中所用到數據庫的作用可分為以下幾類：1）提供中藥信息，包括藥材名、藥材類別、性味、歸經、藥理作用、功能主治、化學成分、產地、形態和規格、組成方劑、治療疾病與藥材圖片等內容，如上海有機所的中藥與化學成分數據庫；2）提供藥物、靶標和疾病之間的關系，包括化學物質、靶點和藥物靶點網絡等內容，如TCMSP和YaTCM數據庫；3）提供常用中藥和中藥配方及其成分的全面和標準化信息，包括中藥、配方、成分、基因靶標與相關途徑或疾病之間的關系和網絡等內容，如ETCM數據庫；4）提供中醫藥證候關聯信息，將中醫證候與西醫癥狀相對應，同時收錄了與這些證候相關聯的疾病、草藥成分與藥物靶點等內容，如SymMap數據庫.

在中藥現代研究中，將中藥數據庫信息和國外大型數據庫信息相結合研究，逐漸成為主流，在研究中用到的數據庫可分為以下幾類：1）提供基因組、核酸或蛋白序列信息的數據庫，如GenBank和DDBJ數據庫等；2）提供生物大分子結構與分類信息的數據庫，如PDB和CATH數據庫等；3）提供活性化合物信息及其生物活性測試結果的數據庫，如PubChem、ZINC和BindingDB數據庫等；4）提供化合物藥代動力學、代謝性質和毒性數據的數據庫，如DrugBank和admetSAR數據庫等.

1.2 分子對接

李源博［1］從TCMs數據庫中檢索清熱解毒解表類中藥單體成分，利用AutoDock4.2軟件，以流感病毒NA（N1和N2）為靶點，分別對小分子數據庫進行篩選，獲得候選化合物中藥單體化合物1.通過聯合用藥研究，驗證了中藥單體化合物1聯合奧司他韋對流感病毒N1和N2靶點相互作用呈協同效應，相互作用結果如圖1所示.宋煒等［2］在TCMSP數據庫中篩選出娑羅子的化學成分，用SYBYL軟件對小分子與抗炎作用相關的16個蛋白靶點進行分子對接，通過對接打分函數篩選出活性成分，采用admetSAR數據庫對打分高的活性單體進行藥物動力學預測，篩選出具有抗炎活性的七葉皂苷苷元A與山柰酚等5

個中藥單體化合物.魯俊［3］運用AutoDock軟件的分子對接功能，驗證抗包蟲藥物與包蟲β-tubulin結合能的大小與對包蟲的治療效果呈正相關，證實了該技術的可行性.進而利用中藥單體庫篩選出活性成分，經體外藥效試驗和細胞毒性試驗篩選出較好的中藥單體多花蒿類和黃酮肉桂類.Gao等［4］ 為尋找可用于治療COVID-19的潛在中藥，利用Autodock Vina軟件實現了中藥中化合物與SARS-Cov-2 3CL水解酶和ACE2轉化酶的分子對接，從238種潛在治療COVID-19的中藥中篩選出含最有效成分的16種中藥，以及5種已被廣泛使用的治療COVID-19的中藥.基于分子對接技術，劉小赟等［5］對來源于中藥的26種單體成分進行對接，探索潛在的Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，并通過體外微量酶反應體系進行驗證，顯示女貞苷、紅花黃色素和扁柏雙黃酮3種成分對5α-還原酶具有一定的抑制作用.

近年來，分子對接技術在中藥中的應用越來越多，通過分子對接技術可以快速探索中藥的作用機制，是中藥現代化研究技術中強有力的手段.

2 人工神經網絡

人工神經網絡已用于許多屬性預測問題，是一種大腦啟發系統.多個節點（也稱為神經元）像大腦中的神經元一樣相互連接，來自不同節點的信號被轉換并級聯到下一層的神經元［6］.人工神經網絡近年來已經應用于中藥研究，包括中藥傳統藥性理論研究、質量控制研究、有效成分提取和含量測定研究等方面，為中藥現代化研究提供了新的方法和思路.

在中藥傳統藥性理論研究方面，李雨等［7］從《中華本草》篩選出屬性和藥性特征明確的植物藥，將其特征屬性與藥性進行相關性回歸分析，建立反向傳播（back propagation，BP）神經網絡模型，如圖2所示.對測試集藥材進行藥性識別，整體正確率達到71.49%.回音等［8］運用BP神經網絡方法對43批皂角刺進行質量控制研究，建立神經網絡模型，該模型能準確區分皂角刺真偽.在有效成分提取和含量測定研究中，王昭懿等［9］采用BP神經網絡方法建立紅外光譜數據與黃芩中總黃酮含量之間的預測模型，結果顯示，該方法可預測黃芩中總黃酮的含量.人工神經網絡已用于化合物性質預測，有實驗表明，通過建立決策樹模型能夠預測化合物的溶解性和滲透性對藥物口服吸收的影響［10］.楊詩龍等［11］通過建立BP人工神經網絡模型對不同品種與儲藏年限的陳皮進行鑒定研究，結合電子鼻技術判別區分效果良好，對不同品種與儲藏年限的陳皮測試樣本識別率達到86.36%.

3 網絡藥理學

網絡藥理學是系統生物學的組成部分，其整體觀與系統性同中醫藥的配方組合及辨證論治的原則相契合［12］.近年來，網絡藥理學多用于研究“藥物—靶點—疾病”之間的復雜關系，并結合系統生物學等方法來研究藥物的作用機制［13］.

在網絡藥理學研究中，常用化學信息學數據庫有TCMID和TCMSP等，生物信息學數據庫有DrugBank、Cytoscape、PubChem、STRING和STITCH等.這些數據庫主要用于中藥藥效探索、機制研究、新藥研發、質量控制與復方配伍等方面.藥物研發中，網絡藥理學使中藥從“1個藥物、1個基因和1種疾病”的傳統研究模式向“多個藥物、多種因素和多種疾病”的非線性研究模式轉型，降低了網絡藥理學理論下設計的新藥在臨床試驗中的失敗率.

Zhu等［14］通過對芍藥甘草湯中甘草和芍藥的活性成分進行數字化挖掘，23個活性成分對應226個靶點，重疊基因占161個，被認為與骨關節炎有關.在探索疏肝健脾方治療腹瀉型腸易激綜合征的藥理機制時，鐘嬋等［15］利用TCMSP數據庫查詢化合物及相關靶點，運用軟件將“化合物—靶點”可視化處理，預測了疏肝健脾方通過IL-17信號通路、TNF信號通路與ToLL-Like 受體信號通路等藥物—疾病的相關通路發揮抗炎、調節免疫與降低內臟敏感性等治療作用.胡曉茹等［16］通過“化學成分—靶點—疾病”的網絡拓撲學分析，獲得紅花注射液用紅花藥材的核心成分，并作為質控指標，開展質量控制.姚運秀等［17］利用TCMSP數據庫收集抗病毒顆粒中各藥材的化學成分和作用靶點，構建“藥材—化合物—靶點（基因）”網絡，將篩選排名靠前的化合物、臨床推薦化學藥與血管緊張素轉化酶Ⅱ（ACE2）進行分子對接，揭示了其可能的作用機制.賀紅安等［18］借助TCMSP數據庫與中醫藥分子機制生物信息學分析工具，并參考藥代動力學參數構建了“藥物—成分—核心靶點—疾病”網絡，結合分子對接找出具有較穩定結合活性的活性成分，揭示升降散對兒童慢性扁桃體炎的治療機制.

4 分子動力學模擬

分子動力學模擬（molecular dynamics simulation，MDS）是近年來飛速發展的一種分子模擬方法.其以經典力學、量子力學與統計力學為基礎，利用計算機數值求解分子體系運動方程的方法，模擬研究分子體系的結構和性質，能夠進一步理解蛋白質生物活性位點在配體結合與催化過程中的運動特征，也為天然生物大分子的改性和基于受體結構的藥物分子設計提供了重要的依據.

王寅磊等［19］根據蕁麻屬植物化學成分建立化合物配體庫，對模型進行評價并通過分子動力學模擬優化模型，快速篩選出潛在抑制5ａ-還原酶活性的單體.分子動力學模擬還運用于預測中藥對疾病的干預作用，戚璐等［20］對分子動力學過程進行模擬，完成青黛干預COVID-19的自由能計算與氫鍵分析等，進一步驗證了結合模式.

5 結構和功能預測

5.1 結構預測

在天然產物化學中，分子的結構闡明是研究的難點，特別是在中藥成分分離過程中得到的新骨架單體由于其復雜的結構難以用NMR數據進行分析.結構接近的異構體（例如區域異構體和保護基團的定位）和非對映異構體通常在其1D NMR光譜中僅表現出細微的差異，因此很難確定結構和相對立體化學位置.通過其他NMR實驗，然后將觀察到的NMR光譜與公開的NMR光譜進行比較，可解決這一問題，但此方法成本高且耗時［21］.自動分析并解譜軟件的發明為廣大中藥研究者在分離鑒定天然產物結構的過程中提供了便利與重要的信息.

Howarth等［22］建立了可以自動分析NMR數據并得到結構信息的軟件DP4-AI，其分析功能強大，不僅可以預測分子的相對立體化學和其他變化，還可以增加貝葉斯定理預測結構的正確性.目前，DP4-AI已成功用于確定立體化學許多類似天然產物的分子、合成中間體、天然產物片段與藥物化合物.用戶輸入未知的立體化學結構和指定的13C和1H NMR光譜，便可以進行相對立體化學闡明，NMR光譜的自動處理和分配將減少合成的時間限制.

5.2 功能預測

雖然現代技術可以立即識別中藥中單體化合物的2D結構，但很難發現其特殊的生物活性，原因在于尚不了解這些結構中的代碼.因此，解碼纏結在這些化合物2D結構中的功能信息至關重要，這些信息是通過不斷進化而選擇的，幾乎所有功能都是與大分子（主要是蛋白質）相互作用的結果.通過找到結構和生物活性的潛在聯系和信息，可對單體化合物進行功能預測；通過分子結構（如天然產物）來預測功能的能力，將為尋找下一代精準藥物創造新的方式.

Liu等［23］在天然產物的片段數據庫中，使用天然質譜技術收集了62種惡性瘧原蟲蛋白作為抗瘧藥的潛在靶標，發現了96種低分子天然產物能和62種特定靶標結合，其中低分子化合物中79個片段對惡性瘧原蟲具有直接的生長抑制作用，該研究通過AI技術建立模型，由天然產物和蛋白質的相關作用，找到天然產物的功能信息.AI技術除運用于藥效預測外，還運用于毒理預測，近幾年計算機毒理學研究越來越多地應用于中藥的毒性預測及安全輔助評價中.中藥毒性預測方法包括決策森林（IDF）、基于支持向量機（SVM）、k最近鄰（kNN）和最近質心（NC）等算法的集成毒性預測方法，藥物肝毒性的跨組織預測方法，以及基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物預測方法等［24-25］.

6 結 語

計算機技術的運用為中藥和現代科學建立起了橋梁，并為中藥的研究提供了新的思路和技術支持，還在中藥活性成分尋找與靶標篩選等方面發揮了重要作用.目前，具有中醫藥信息特點的數據庫已經初見規模，研究者將中藥理論和計算機輔助藥物設計相結合，引入國內外數據庫，利用分子對接、人工神經網絡、網絡藥理學、分子動力學、功能和結構預測等技術促進中藥研究，用于中藥復方藥效成分的組成、結構與藥理活性研究，以及中藥單體化合物的篩選與作用機制闡明，有助于提高先導活性單體發現率和成藥可能性.

計算機技術在中藥的應用過程中依然存在一定局限性，如計算機輔助篩選中難以全面考慮藥代動力學等問題；人工神經網絡部分數據受實驗人員主觀因素影響，存在過擬合現象；網絡藥理學存在數據庫采集信息不全面、各數據庫間篩選標準及算法不一致，無法與藥代動力學性質結合，單用計算機虛擬篩選的結果常遭受質疑，需要進行藥理實驗進一步驗證［26］.隨著人工智能技術的理論完善，多學科交叉融合發展，研究者不斷發現和建立適合中藥研究開發的模型和專業軟件，必將推動中藥理論向更全面、更深層次方向發展，實現計算機技術與中藥復雜理論體系研究的“無縫銜接”.中藥有多成分、多靶標、多環節及多層次的作用特點，其研究思路和方法的創新將是中藥現代化的突破點.

參考文獻：

［1］李源博.基于計算機輔助設計篩選具有抗流感病毒神經氨酸酶活性的中藥單體化合物［D］.長春：吉林大學，2018.

［2］宋煒，袁橋玉，王靜，等.娑羅子中抗炎活性成分的計算機虛擬篩選［J］.綠色科技，2020，11（2）：180-184.

［3］魯俊.基于計算機模擬分子對接技術抗包蟲中藥單體篩選及治療機制的研究［D］.蘭州：蘭州大學，2018.

［4］Gao L Q，Xu J，Chen S D.In silico screening of potential Chinese herbal medicine against COVID-19 by targeting SARS-CoV-2 3CLpro and angiotensin converting enzyme Ⅱ using molecular docking［J］.Chin J Integr Med，2020，26（7）：527-532.

［5］劉小赟，潘敬靈，梁玉婷，等.基于分子對接及分子動力學模擬的中藥來源Ⅱ型5ａ-還原酶抑制劑篩選［J］.中草藥，2020，51（10）：2819-2827.

［6］Hessler G，Baringhaus K H.Artificial intelligence in drug design［J］.Molecules，2018，23（10）：2520-2532.

［7］李雨，李驍，薛付忠，等.基于人工神經網絡的中藥藥性判別研究［J］.山東大學學報（醫學版），2011，49（1）：57-61.

［8］回音，王麗君，江坤，等.中藥皂角刺質量的化學模式識別研究［J］.沈陽藥科大學學報，2019，36（2）：123-129.

［9］王昭懿，陳永杰，韓麗琴.基于BP神經網絡黃芩紅外光譜數據與總黃酮含量模型的建立［J］.吉林醫藥學院學報，2016，37（4）：257-260.

［10］Newby D，Alex A F，Ghafourian T.Decision trees to characterise the roles of permeability and solubility on the prediction of oral absorption［J］.Eur J Med Chem，2015，90：751-765.

［11］楊詩龍，王瑾，汪云偉，等.基于電子鼻與人工神經網絡的陳皮鑒別研究［J］.時珍國醫國藥，2015，26（1）：112-114.

［12］葉霽，李睿旻，曾華武，等.基于整體觀中藥質量標志物的發現及研究進展［J］.中草藥，2019，50（19）：4529-4537.

［13］Nakamura N，Hayasaka S，Zhang X Y，et al.Effects of baicalin，baicalein，and wogonin on interleukin-6 and interleukin-8 expression，and nuclear factor-［kappa］b binding activities induced by interleukin-1［beta］in human retinal pigment epithelial cell line ［J］.Exp Eye Res，2003，77（2）：195-202.

［14］Zhu N，Hou J，Ma G，et al.Network pharmacology identifies the mechanisms of action of Shaoyao Gancao decoction in the treatment of osteoarthritis［J］.Med Sci Monitor，2019，25：6051-6073.

［15］鐘嬋，黃李冰雪，陳遠能，等.基于網絡藥理學探討疏肝健脾方干預腹瀉型腸易激綜合征的藥理機制［J］.中藥材，2020，43（4）：951-960.

［16］胡曉茹，鄭海榮，黨海霞，等.基于網絡藥理學的紅花注射液用紅花藥材質量控制方法研究［J］.藥學學報，2019，54（11）：2074-2082.

［17］姚運秀，賀楨翔，劉曉鳳，等.基于網絡藥理學和分子對接技術的抗病毒顆粒治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的潛在物質基礎研究［J］.中草藥，2020，51（6）：1386-1396.

［18］賀紅安，王曉，陳雅桐，等.基于網絡藥理學和分子對接探討升降散治療兒童慢性扁桃體炎的作用機制［J］.中國中藥雜志，2021，46（4）：877-884.

［19］王寅磊，盧軒，曹洪玉，等.蕁麻屬化合物抗良性前列腺增生活性受體分子對接及其藥代動力學性質研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2019，35（18）：2104-2108.

［20］戚璐，徐俊，許杰，等.基于分子對接及分子動力學模擬預測青黛對新型冠狀病毒肺炎的干預作用［J］.中藥材，2020，43（7）：1794-1798.

［21］Troche-Pesqueira E，Anklin C，Roberto R，et al.Computer-assisted 3D structure elucidation of natural products using residual dipolar couplings［J］.Angew Chem Int Edit，2017，56（13）：3660-3664.

［22］Howarth A，Ermanis K，Goodman J M.DP4-AI automated NMR data analysis：Straight from spectrometer to structure［J］.Chem Sci，2020，11（17）：4351-4359.

［23］Liu M，Karuso P，Feng Y，et al.Is it time for artificial intelligenc-e to predict the function of natural products based on 2D-structure［J］.MedChemComm，2019，10（10）：1667-1677.

［24］黃劍平.藥物毒性預測方法研究［D］.杭州：浙江大學，2010.

［25］孫冬梅，陳玉興，曾曉會，等.基于系統生物學的計算機藥物輔助設計中藥研發新模式［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20（17）：223-227.

［26］張彥瓊，李梢.網絡藥理學與中醫藥現代研究的若干進展［J］.中國藥理學與毒理學雜志，2015，29（6）：883-892.

（責任編輯：伍利華）

Abstract：Modern computer technology provides a new way to innovate and develop traditional Chinese medicine.This article reviews the research and application of computer technology，such as network pharmacology，molecular docking，artificial neural network，molecular dynamics simulation，and the prediction of both structure and function in the discovery of the active ingredients in traditional Chinese medicine in order to lay a solid foundation for the extensive research，application and promotion of modern computer technology in Chinese medicine.

Key words：computer technology;Chinese medicine;artificial neural network;network pharmacology;molecular docking

作者簡介：潘迎志（1983—），男，工程師，從事在產中成藥工藝優化及新藥研究.E-mail：290283380@qq.com