沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對陣發(fā)性房顫患者P波離散度及心房重構的影響

魏祺

房顫是一種常見的心律失常疾病，指心房收縮速度過快，每分鐘超過100 次，且心房的收縮是無規(guī)律的。患者心房激動時頻率可達300～600 次/min，會嚴重損傷心臟收縮功能，導致心臟泵血功能不協(xié)調(diào)[1]。陣發(fā)性房顫（PAF）是間歇性發(fā)作的，持續(xù)時間一般≤48 h，無須藥物或電復律能自行在7 d 內(nèi)轉復為竇性心律的一類心房顫動。PAF 多見于高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的患者。房顫患者可能會經(jīng)歷心悸、疲勞、呼吸困難等癥狀，對日常生活和體力活動造成限制，影響生活質(zhì)量。藥物治療是目前治療房顫的主要方法之一，藥物能恢復和維持竇性心律及控制心室率[2]。沙庫巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，主要用于治療心力衰竭及降壓[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效緩解PAF 患者的癥狀與延緩病情發(fā)展[4]。穩(wěn)心顆粒是一種中藥制劑，主要成分是黨參、黃精、三七、琥珀、甘松，有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的作用，對治療PAF 有一定效果[5]。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對PAF 患者P 波離散度及心房重構的影響，以期為臨床聯(lián)合用藥提供實踐參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2022 年8 月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的120 例PAF 患者為研究對象。納入標準：（1）反復發(fā)作PAF 且心電圖等檢查證實，參照文獻[6]《2014 年美國心房顫動管理治療指南概要》評定；（2）美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級＜Ⅲ級；（3）PAF 每周發(fā)作次數(shù)＞3 次。排除標準：（1）對本研究藥物過敏及有嚴重禁忌證；（2）肝腎功能不全；（3）膽汁性肝硬化、膽汁淤積；（4）精神狀況及配合性差；（5）先天性心臟病及心臟瓣膜疾病等嚴重心臟疾病。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組（n=60）及觀察組（n=60）。本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會審批。告知患者及家屬研究內(nèi)容后，均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者治療期間低鹽低脂飲食、禁止吸煙飲酒、避免劇烈運動、保持良好休息。常規(guī)治療：主治醫(yī)師根據(jù)患者年齡、癥狀等情況開具可控制心率的藥物，如β 受體阻滯劑、洋地黃制劑等；恢復患者竇性心律，通過電復律、藥物復律、非藥物治療等方式實現(xiàn)；另外給予患者抗凝治療，以免房顫導致血液流速降低，形成血栓。對照組：給予患者常規(guī)治療及穩(wěn)心顆粒（生產(chǎn)廠家：山東步長制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z10950026，規(guī)格：每袋裝9 g）治療，溫水沖服，每次1 袋，每日3 次，治療6 個月。觀察組：在對照組的用藥基礎上另給予沙庫巴曲纈沙坦鈉[生產(chǎn)廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，注冊證號：國藥準字HJ20170363，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）]治療，口服50 mg，每日2 次，逐漸增加劑量至100 mg，治療6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）療效：參考文獻[7]中評估標準。顯效：治療第1 天內(nèi)PAF 轉復為竇性心律；有效：治療第1 天內(nèi)PAF 沒有轉復為竇性心律，心率≤100 次/min；無效：治療第1 天內(nèi)PAF 沒有轉復為竇性心律，心率＞100 次/min。（2）心電圖指標。治療前與治療6 個月后，于安靜環(huán)境下，患者平臥做12 導聯(lián)心電圖檢測，測量記錄P 波最大時限（Pmax）、P 波最小時限（Pmin）及P 波離散度（Pd）。（3）心房重構指標。治療前與治療6 個月后，采用心臟彩色多普勒超聲診斷儀測量患者左室射血分數(shù)（LVEF）、左心房直徑（LAD）、左心房容積（LAV）、左心房容積指數(shù)（LAVI）。（4）血清指標。采集患者靜脈血，離心后，獲得樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定記錄治療前與治療6 個月后白介素-6（IL-6）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、N 末端前體腦鈉肽（NT-proBNP）的水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 版本統(tǒng)計軟件對本研究中獲得的數(shù)據(jù)進行處理。計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

對照組男女分別34、26 例；年齡35～78 歲，平均（55.24±7.82）歲；病程0.50～9.00 個月，平均（5.43±1.28）個月。觀察組男女分別37、23 例；年 齡32～81 歲， 平 均（56.72±8.11） 歲； 病 程0.80～11.00 個月，平均（5.78±1.69）個月。兩組患者的性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比

對照組總有效率為71.67%，觀察組總有效率為91.67%，與對照組相比，觀察組總有效率顯著更高，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.015，P=0.005），見表1。

表1 兩組療效對比

2.3 兩組心電圖指標對比

治療前，兩組Pmax、Pmin、Pd 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Pmax、Pd、Pmin 均縮短，與對照組相比，觀察組均更短，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心電圖指標對比[ms，（±s）]

表2 兩組心電圖指標對比[ms，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 Pmax Pmin Pd治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=60） 130.45±5.22 118.39±5.38* 96.43±5.75 85.29±4.78* 53.56±9.86 36.44±9.68*對照組（n=60） 131.75±4.86 125.38±5.64* 97.21±5.78 89.79±5.23* 52.48±10.29 43.51±10.69*t 值 1.412 6.947 0.741 4.920 0.587 3.797 P 值 0.161 0.000 0.460 0.000 0.558 0.000

2.4 兩組心房重構指標對比

治療前，兩組LVEF、LAD、LAV 及LAVI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF 均升高，LAD、LAV 及LAVI 均降低，與對照組相比，觀察組的LVEF 更高，LAD、LAV 及LAVI 均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心房重構指標對比（±s）

表3 兩組心房重構指標對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 LVEF（%）LAD（mm）LAV（mL）LAVI（mL/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=60） 35.01±4.28 49.52±3.87* 40.56±6.44 32.78±4.93* 66.23±7.32 46.94±6.42* 41.54±5.37 27.37±3.58*對照組（n=60） 34.94±4.59 41.43±3.36* 42.12±5.67 38.34±5.45* 65.89±7.64 56.53±6.71* 40.76±5.82 32.34±3.36*t 值 0.086 12.227 1.408 5.860 0.249 7.999 0.763 7.841 P 值 0.931 0.000 0.162 0.000 0.804 0.000 0.447 0.000

2.5 兩 組IL-6、hs-CRP、MMP-9 及NT-proBNP水平對比

治療前，兩組血清IL-6、hs-CRP、MMP-9及NT-proBNP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、hs-CRP、MMP-9及NT-proBNP 均降低（P＜0.05），與對照組相比，觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組IL-6、hs-CRP、MMP-9及NT-proBNP水平對比（±s）

表4 兩組IL-6、hs-CRP、MMP-9及NT-proBNP水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-6（ng/L）hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=60） 125.47±14.24 72.42±8.82* 7.56±1.43 2.43±0.64*對照組（n=60） 128.94±13.67 83.41±8.39* 7.86±1.69 3.34±0.75*t 值 1.362 6.993 1.050 7.149 P 值 0.176 0.000 0.296 0.000組別 MMP-9（μg/L）NT-proBNP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=60） 216.26±24.73 149.48±16.75* 341.34±23.70 147.67±22.18*對照組（n=60） 213.97±26.59 171.28±15.87* 339.86±25.92 172.34±23.49*t 值 0.489 7.318 0.326 5.915 P 值 0.626 0.000 0.745 0.000

3 討論

PAF 是一種心律失常，其特征是心臟的上腔靜脈和心房之間的電信號混亂，導致心房快速而不規(guī)則地收縮。該病主要癥狀包括心悸、心慌、胸悶、呼吸困難、疲勞、頭暈、暈厥等，有些患者可能沒有明顯的癥狀，房顫可能是在體檢或心電圖檢查中被發(fā)現(xiàn)的。PAF 會導致心臟功能受損，心房無規(guī)律收縮，使心臟泵血功能下降，心臟排血量減少，從而影響全身各器官的血液供應。房顫時，心房內(nèi)的血液會滯留，并可能形成血栓，這些血栓有可能脫落并進入血液循環(huán)，最終導致卒中或其他心血管疾病[8-9]。PAF 可能逐漸轉變?yōu)槌掷m(xù)性或永久性房顫，進一步加重心臟負荷和心律失常的程度，而長期存在的房顫會導致心臟負荷過重，逐漸損害心臟功能，最終引發(fā)心力衰竭。

目前PAF 的發(fā)病機制復雜且尚不明確，一般是多種因素綜合作用的結果。常見的發(fā)病機制有離散性觸發(fā)、傳導異常、自律性增加、自主神經(jīng)失衡等[10]。在心房內(nèi)存在一些離散的電生理觸發(fā)點，稱為觸發(fā)源，這些觸發(fā)源可以由心肌細胞的異常電活動、心房內(nèi)的結構異常或其他因素引起。當觸發(fā)源被激活時，會產(chǎn)生異常的電沖動，導致心房開始快速而不規(guī)律地收縮，形成房顫[11]。心肌細胞的自律性增加也是房顫發(fā)生的一個重要機制。當心肌細胞的自律性增加時，會更容易生成異常的電沖動，并且這些沖動可能會在心房內(nèi)傳播和擴散，導致房顫的發(fā)生[12]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）可調(diào)節(jié)心房電活動、結構及自主神經(jīng)，是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。房顫患者的RAAS 會發(fā)生不同程度的激活，原因可能是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）會引起心肌細胞內(nèi)鈣超載，從而引起心房電活動異常，即瞬時外向鉀離子電流、起搏離子通道蛋白表達及電流密度異常等。文獻[13]顯示，抑制血管緊張素受體能夠延長心房有效不應期、降低心肌細胞傳導速度，并增加傳導異質(zhì)性，從而抑制顫動發(fā)生，控制患者的心率。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種腦啡肽酶和血管緊張素受體雙拮抗的創(chuàng)新藥物，可阻斷AngⅡ引發(fā)的各種電活動，抑制神經(jīng)興奮，延緩心房重構，從而延長心房有效不應期與動作電位時程，降低房顫的發(fā)生與反復發(fā)作[14]。中醫(yī)上將PAF 歸屬為心悸，穩(wěn)心顆粒具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、定悸復脈的功效，對治療PAF 有一定效果[15]。研究表明，穩(wěn)心顆粒不僅可以通過抑制AngⅡ，降低鉀、鈣電流下降程度，延長動作電位時程，還可以維持竇性心律與抑制左房擴大，改善心房重構[16-17]。另外穩(wěn)心顆粒可減輕炎癥反應，降低血清IL-6 與hs-CRP 水平，抑制hs-CRP 引起的心肌纖維化[18]。本研究將上述兩種藥物聯(lián)合用于PAF 的治療，結果顯示，治療6 個月后觀察組總有效率（91.67%）顯著高于對照組（71.67%）（P＜0.05），表明沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療PAF 的臨床效果較單一穩(wěn)心顆粒更顯著。原因在于沙庫巴曲纈沙坦鈉與穩(wěn)心顆粒都可以抑制AngⅡ，阻斷其引發(fā)的各種電活動，抑制神經(jīng)興奮，延緩心房重構，降低房顫的發(fā)生與反復發(fā)作。

此外，炎癥也會影響房顫的發(fā)生，炎癥因子IL-6 可促進CRP 的合成，增強炎癥反應，使心肌細胞損傷加重及心肌間質(zhì)中纖維細胞增生。hs-CRP 是一種炎癥標志物，高hs-CRP 水平與心律失常、房顫等心血管疾病發(fā)生風險增加具有一定相關性，炎癥反應會引發(fā)心肌傳導組織細胞變異，致使電生理異常。因此上述兩者水平升高均會導致心房重構。MMP-9 在心房重構過程中會代償性增加，因此它可反映PAF 患者心房重構情況[19]。由于心房重構能引起心房有效不應期、心房傳導功能異常，導致心房電活動異質(zhì)性增加，從而引發(fā)心房電重構，心電圖表現(xiàn)為Pd 異常，因此，Pd 可作為評估心房電活動不規(guī)則程度的指標，其增加可能與心房顫動的發(fā)生和維持有關[20]。本研究治療6 個月后，兩組的Pmax、Pd、Pmin 均降低，與對照組相比，觀察組均更低（P＜0.05）；治療6 個月后兩組的LVEF均升高，LAD、LAV 及LAVI 均降低，與對照組相比，觀察組的LVEF 更高，LAD、LAV 及LAVI 均更低（P＜0.05）；治療6 個月后兩組患者的IL-6、hs-CRP、MMP-9 及NT-proBNP 均 降 低（P＜0.05），與對照組相比，觀察組均更降低（P＜0.05）。這些結果表明了聯(lián)合使用以上兩種藥物可降低Pd，對心房電活動有一定的調(diào)節(jié)作用，并可改善心功能與減輕心房重構程度。原因在于沙庫巴曲纈沙坦鈉可以通過抑制血管緊張素Ⅱ受體的活性，降低心臟纖維化的程度來減輕心房重構，以及減輕炎癥反應，改善心房組織的炎癥狀態(tài)。穩(wěn)心顆粒可通過抑制心房纖維化和減少心房擴大來發(fā)揮作用。鑒于本研究樣本較少，因此存在著抽樣誤差和偏倚的可能性，需進一步展開研究以更全面地探討。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療PAF 效果良好，并可降低Pd，改善心功能與心房重構。