免疫球蛋白聯合黃體酮對復發性流產患者免疫功能及性激素水平的影響

黃霞 羅月華

復發性流產（RSA）是指女性與同一伴侶連續出現三次及以上的自然流產或生化妊娠，以陰道流血、腹痛等癥狀為主要臨床表現，屬于婦產科常見病，可對患者的子宮內膜造成損傷，增加自然流產率與陰道感染率，給女性的身心帶來極大痛苦。當前臨床普遍認為RSA 的發生與黃體功能不足、遺傳、內分泌異常等因素有關，但仍有20%左右的患者病因尚不明確[1-2]。藥物治療作為RSA 患者臨床常見治療方式，以黃體酮、葉酸等較為常見，一定程度上能夠改善患者臨床癥狀，但其療效仍然有限。隨著臨床對RSA 的不斷深入研究，發現封閉抗體缺乏是引起反復流產的重要原因，故而免疫療法逐漸在RSA 的治療中得到應用[3-4]。相關研究顯示，免疫療法能夠改善RSA 患者機體T 淋巴細胞水平與妊娠結局[5-6]。基于此，本研究將免疫球蛋白聯合黃體酮在RSA 患者中的療效進行觀察，內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇上海市東方醫院吉安醫院2019 年2 月—2022 年4 月收治的82 例RSA 患者。（1）納入標準：RSA 的診斷符合文獻[7]《復發性流產診治的專家共識》中相關標準；黃體功能不全；資料完整，能夠配合完成本研究。（2）排除標準：對本研究所用藥物存在禁忌；合并心理或精神疾病；合并內分泌異常；伴有嚴重感染性疾病。按隨機數字表法將患者分為兩組，各41 例。本研究已通過本院醫學倫理委員會批準。患者及家屬均知悉同意本研究。

1.2 方法

對照組采用黃體酮治療，予以黃體酮注射液（生產廠家：浙江仙琚制藥股份公司，批準文號：國藥準字H33020828，規格：1 mL∶20 mg），20 mg/次，行肌內注射，每天1 次，持續治療至孕12 周。觀察組在對照組基礎上聯合免疫球蛋白治療，予以人免疫球蛋白（生產廠家：山東泰邦生物制品有限公司，批準文號：國藥準字S20013001，規格：5%50 mL），200 mg/kg，行靜脈滴注，滴速2.5～3.0 mL/min，每4 周治療1 次，持續治療至孕12 周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）免疫功能。對比兩組治療前后免疫功能，包含CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，分別取患者空腹靜脈血，離心處理后取上層清液以免疫標記法進行測定。（2）性激素。對比兩組治療前后性激素水平，包含孕酮（P）、雌二醇（E2）水平，分別取患者空腹靜脈血，離心處理后取上層清液以化學發光法進行測定。（3）妊娠結局。隨訪記錄兩組妊娠結局，包含足月分娩、早產存活、流產、早產死亡，足月分娩、早產存活均視為妊娠成功。（4）不良反應。對比兩組胃腸道反應、皮疹、胸悶及乏力發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 軟件分析數據。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

觀察組年齡22～48 歲，平均（33.28±5.19）歲；孕周4～6 周，平均（5.03±0.55）周；流產次數3～5 次，平均（4.06±0.78）次。對照組年齡22～47 歲，平均（33.31±5.21）歲；孕周4～6 周，平均（5.01±0.54）周；流產次數3～5 次，平均（4.04±0.81）次。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 免疫功能

兩組治療前免疫功能指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組免疫功能指標均改善，與對照組相比，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均更高，CD8+水平更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組免疫功能指標水平對比（±s）

表1 兩組免疫功能指標水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 53.52±5.37 56.59±5.77* 40.69±4.69 45.43±4.85* 35.38±3.79 32.36±2.24* 1.15±0.12 1.40±0.23*觀察組（n=41） 54.02±5.44 61.69±6.02* 41.25±4.73 49.96±5.11* 36.12±3.88 27.37±2.16* 1.14±0.14 1.80±0.26*t 值 0.419 3.916 0.538 4.117 0.874 10.268 0.347 7.378 P 值 0.677 0.000 0.592 0.000 0.385 0.000 0.729 0.000

2.3 性激素水平

兩組治療前性激素指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組以上指標均升高，與對照組相比，觀察組性激素指標水平均更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素指標水平對比（±s）

表2 兩組性激素指標水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 P（μg/L）E2（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 20.42±3.23 30.26±4.25* 176.25±22.98 1 123.38±135.46*觀察組（n=41） 20.34±3.05 38.76±4.72* 175.11±20.71 1 284.48±139.71*t 值 0.115 8.569 0.236 5.301 P 值 0.908 0.000 0.814 0.000

2.4 妊娠結局

兩組治療期間均無流產發生。觀察組妊娠成功率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.011，P=0.014），見表3。

表3 兩組妊娠結局對比[例（%）]

2.5 不良反應

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.499，P=0.480），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

RSA 屬于妊娠常見并發癥，如治療不及時，不僅可導致再次流產的發生，還會對生殖系統的健康造成負面影響，不利于預后[8-9]。當前臨床尚無治療RSA 的特效手段，多依據其病因實施治療，但其病因復雜，與遺傳、內分泌及生殖器官等多種因素有關，其中黃體功能障礙是關鍵因素之一[10-11]。因此，臨床多采用黃體酮治療，該藥作為天然孕激素，不僅可提高黃體功能，達到維持妊娠的作用，還可減少子宮收縮，營造良好的受精卵著床發育環境，降低流產發生風險。但單一用藥整體療效欠佳，且長期、大劑量用藥可導致胎兒畸形，影響母嬰預后。

隨著臨床對RSA 研究的不斷深入，發現該病的發生與免疫系統具有較強的相關性[12-13]。免疫球蛋白是一種與抗體分子類似的球蛋白，含有多種封閉抗體，可針對機體低下或亢進的免疫狀態，人為增加或抑制機體免疫功能[14-15]。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較高，CD8+水平較低，性激素指標水平均較高，妊娠成功率較高，提示針對RSA 患者實施免疫球蛋白聯合黃體酮治療的效果顯著。本研究應用免疫球蛋白進行RSA 治療，通過輸入抗體，可對母體各類免疫細胞的數量、活性起到調節作用，進而利于改善機體免疫系統，促進胚胎獲得滋養，提高妊娠成功率，改善妊娠結局。免疫球蛋白還可通過刺激母體產生封閉抗體，識別妊娠同源抗體，減輕胚胎排斥，還可促進孕激素、雌性激素分泌，優化受精卵著床條件，改善妊娠狀態[16-18]。本研究還顯示，兩組不良反應發生率無顯著差異，提示免疫球蛋白聯合黃體酮應用于RSA 患者中，不會增加不良反應的發生，具有較好的應用安全性。黃體酮治療RSA，可改善卵巢黃體功能，為胚胎的順利著床提供條件，在此基礎上聯合使用免疫球蛋白，可進一步改善機體性激素水平，提升T 淋巴細胞水平，改善機體免疫狀態[19]。周麗霞等[20]研究表明，在黃體酮、人絨毛膜促性腺激素治療RSA 的基礎上加用免疫球蛋白能夠獲得較好效果，利于改善機體性激素分泌平衡，提升妊娠成功率，且具有較好的應用安全性，本研究結果與之具有一致性。但受到現有研究條件、時間等因素的影響，本研究樣本容量較小，且觀察時間較短，存在一定不足，后續研究中有待進一步擴大研究規模、增加隨訪指標，以更進一步挖掘免疫球蛋白與黃體酮聯合應用的優勢及作用機制，以為臨床提供更為全面的指導。

綜上所述，免疫球蛋白聯合黃體酮能夠改善RSA 患者免疫功能與性激素水平，提升妊娠成功率，且具有較好的應用安全性。