百令膠囊聯合他達拉非治療脾腎兩虛型勃起功能障礙的臨床研究

袁吳靚 孔敏 毛林華 陳俊 查晨浩 陳樂奇

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是泌尿外科常見疾病，指男性持續或反復性地不能達到或維持足夠的陰莖勃起以完成滿意的性行為。ED是全球最常見的男性性功能障礙疾病之一，發病率較高[1]，不僅給患者帶來了重大的身心負擔，還會導致患者與伴侶之間的關系緊張和壓力增加，嚴重影響他們的生活質量和家庭穩定。ED 與平滑肌功能障礙密切相關，其潛在機制涉及生理結構、血管功能、性心理反應、神經內分泌等多個方面，目前仍不完全清楚[2]，一般多由心理性因素、器質性因素及混合性原因引起。目前西醫治療方法主要包括藥物治療與非藥物治療兩種，口服磷酸二酯酶5 抑制劑是西醫常規治療方法之一，他達拉非是治療ED 的一線藥物，可以通過抑制磷酸二酯酶5，增加陰莖組織中一氧化氮濃度，舒張平滑肌，幫助陰莖充血勃起，但它并不能治愈勃起功能障礙，只是為患者提供臨時的藥物輔助[3]。隨著中國傳統醫學對本病病因、病機的研究，中醫藥因其治療ED 的獨特優勢逐漸受到臨床醫生與患者的青睞，在臨床治療中應用越來越廣泛。中醫認為ED 屬于“陽痿”或“陰痿”范疇，病位在宗筋，其本在腎[4]，人體的生理活動主要由精、氣、血三者相互作用而實現，而腎臟是人體的根本之源，涵養精氣，控制生殖發育，腎氣則是勃起功能的重要基礎，脾主運化，為臟腑組織提供所需的氣血、津液和營養物質等，并調節水液代謝，若脾氣虛弱，氣血不足，水谷精微無法滋養腎臟，進而影響生殖系統的功能，導致ED。本研究選擇脾腎兩虛證患者進行研究，因此治療應重在健脾益腎。百令膠囊的主要成分是發酵冬蟲夏草菌粉，可補益脾腎之虛、固本培元，治療腰膝酸軟等癥，目前關于其與他達拉非聯合使用治療ED 的臨床研究較少，本研究采用百令膠囊與他達拉非聯用，觀察其對脾腎兩虛證ED 患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年2 月—2023 年2 月于江西醫學高等專科學校第一附屬醫院就診的68 例脾腎兩虛型ED 患者為研究對象，納入標準：（1）符合ED 西醫診斷標準及中醫脾腎兩虛證辨證標準；（2）年齡20～60 歲；（3）有固定性伴侶，性欲正常；（4）可耐受本研究中藥物；（5）依從性強，能配合完成相關治療檢查。排除標準：（1）合并有心、肝、腎等重大疾病、惡性腫瘤、凝血功能障礙或精神疾病；（2）合并有尿道炎、急性前列腺炎；（3）無性生活；（4）脊髓損傷導致的勃起障礙；（5）半年內有盆腔手術史。采用隨機數字表法分為他達拉非組（n=34）與聯合治療組（n=34），本研究經本院醫學倫理委員會批準。患者均自愿簽署本研究知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合文獻[5]《男子勃起功能障礙診治指南》中ED 的診斷標準。國際勃起功能 指 數-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）評分≤21 分。

1.2.2 中醫辨證標準 符合文獻[6]《勃起功能障礙中西醫結合診療指南（試行版）》中脾腎兩虛證的辨證標準。主證：陰莖難舉，或舉而不堅，頭暈，耳鳴，腰膝酸軟；次證：神疲倦怠，四肢乏力，大便溏薄，夜尿頻多，舌淡胖，苔薄白，脈沉細或弱。

1.3 治療方法

他達拉非組給予他達拉非片（生產廠家：上海匯倫江蘇藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20233240，規格：5 mg/片）口服治療，每天下午15：00 左右規律服用1 片，連續服用30 d。

聯合治療組在他達拉非組的基礎上予以百令膠囊（生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z10910036，規格：0.5 g×42 粒）口服治療，4 粒/次，3 次/d，連續服用30 d。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 臨床療效 依據IIEF-5 評分分別判定兩組用藥后臨床療效。IIEF-5 評分＞21 分或評分增加≥90%為痊愈；60%≤IIEF-5 評分增加＜90%為顯效；30%≤IIEF-5 評分增加＜60%為有效；IIEF-5 評分增加＜30%為無效。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4.2 中醫癥候積分 將患者治療前、后主癥（陰莖難舉或舉而不堅、頭暈、耳鳴、腰膝酸軟）、次癥（神疲倦怠、四肢乏力、大便溏薄、夜尿頻多）情況按照等級癥狀積分法分為無（0 分）、輕（2 分）、中（4 分）、重（6 分），記錄各癥狀積分，舌質、舌苔、脈象不計分。

1.4.3 IIEF-5 與勃起硬度等級評分 采用IIEF-5評分對患者治療前、后勃起功能進行評分，分值≤21 分表示存在勃起功能障礙，分值越低代表勃起功能障礙程度越重，12～21 分為輕度，8～11 分為中度，7 分及以下為重度。采用勃起硬度等級表（erection hardness score，EHS）將陰莖勃起硬度由弱到強分成4 級，對應1～4 分[7]。

1.4.4 睪酮（T）、雌二醇（E2） 分別采集患者治療前、后靜脈血4 mL，離心后取血清，采用化學發光酶聯免疫法檢測T、E2水平。

1.4.5 陰莖夜間勃起硬度 在治療前、后使用陰莖硬度測量儀（美國高通GOTOP，規格：RigiScan Plus）分別對兩組患者進行陰莖夜間勃起硬度檢測（nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPTRT），當陰莖根部周長增加20%并持續3 min及以上時視為勃起。分別記錄兩組患者檢測時陰莖勃起次數，尖部、根部周徑變化，尖部硬度＞60%的持續時間，尖部勃起硬度活動單位（rigidity activity units，RAU）、根部RAU，尖部勃起膨脹活動單位（tumescence activity units，TAU）、根部TAU等數據。

1.4.6 不良反應 觀察兩組患者在治療中出現的不良反應，如惡心嘔吐、腹脹、消化道出血、肝功能異常等。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

他達拉非組年齡26～53 歲，平均（39.4±6.7）歲；病程4～39 個月，平均（21.6±8.8）個月。聯合治療組年齡25～54 歲，平均（38.9±6.9）歲；病程3～42 個月，平均（22.9±9.7）個月。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后，聯合治療組總有效率顯著高于他達拉非組，差異有統計學意義（χ2=4.221，P=0.040），見表1。

2.3 兩組中醫癥候積分比較

治療前，兩組中醫癥候積分差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫主證癥候積分與次證癥候積分均下降，且聯合治療組低于他達拉非組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 主證癥候積分次證癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 13.17±1.54 6.87±1.06* 12.03±2.17 5.32±1.12*聯合治療組（n=34） 13.09±1.91 3.21±0.82* 11.89±2.05 2.49±1.08*t 值 0.190 15.925 0.273 10.606 P 值 0.850 ＜0.001 0.785 ＜0.001

2.4 兩組IIEF-5 與EHS 評分比較

治療前，兩組IIEF-5 與EHS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組IIEF-5 與EHS 評分均提高，且聯合治療組評分高于他達拉非組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后IIEF-5與EHS評分比較[分，（±s）]

表3 兩組治療前后IIEF-5與EHS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IIEF-5 EHS治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 11.74±2.38 16.04±3.31* 2.92±0.35 3.23±0.24*聯合治療組（n=34） 11.59±2.25 19.69±3.94* 3.05±0.40 3.38±0.27*t 值 0.267 -4.136 -1.426 -2.847 P 值 0.790 ＜0.001 0.159 0.005

2.5 兩組睪酮及雌二醇水平比較

治療前，兩組T、E2水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組T 水平均升高，聯合治療組高于他達拉非組，兩組E2水平均下降，聯合治療組低于他達拉非組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后T與E2水平比較（±s）

表4 兩組治療前后T與E2水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 T（ng/dL）E2（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 210.12±60.78 306.48±72.53* 43.02±9.58 33.42±6.36*聯合治療組（n=34） 209.43±61.45 378.91±85.32* 42.78±10.04 29.98±5.87*t 值 0.047 -3.771 0.101 2.318 P 值 0.963 ＜0.001 0.920 0.024

2.6 兩組陰莖夜間勃起硬度比較

治療前，陰莖夜間勃起硬度檢測參數差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組勃起次數、尖部硬度＞60%的持續時間、尖部及根部周徑變化、尖部及根部RAU、尖部及根部TAU 參數均升高，且聯合治療組參數均高于他達拉非組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后陰莖夜間勃起硬度比較（±s）

表5 兩組治療前后陰莖夜間勃起硬度比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 勃起次數（次）尖部硬度＞60%的持續時間（min）尖部周徑變化（cm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 1.24±0.28 2.41±0.62* 8.85±2.34 23.93±3.87* 1.53±0.43 1.75±0.42*聯合治療組（n=34） 1.21±0.32 2.96±0.72* 8.74±2.39 27.25±4.03* 1.51±0.37 1.95±0.40*t 值 0.411 -3.375 0.192 -3.465 0.206 -2.011 P 值 0.682 0.001 0.849 ＜0.001 0.838 0.048組別 根部周徑變化（cm）尖部RAU 根部RAU治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 1.67±0.32 1.84±0.36* 25.76±5.89 32.65±7.73* 26.55±4.34 34.02±6.16*聯合治療組（n=34） 1.64±0.33 2.01±0.34* 26.06±6.11 36.79±8.35* 26.12±4.28 39.15±7.28*t 值 0.341 -2.002 -0.261 -2.122 0.247 -3.137 P 值 0.734 0.049 0.837 0.038 0.806 0.003組別 尖部TAU 根部TAU治療前 治療后 治療前 治療后他達拉非組（n=34） 23.56±12.15 29.11±7.01* 22.31±6.58 26.05±3.86*聯合治療組（n=34） 23.44±12.03 33.56±6.79* 21.98±6.54 27.99±3.81*t 值 0.041 -2.659 0.207 -2.086 P 值 0.967 0.010 0.836 0.041

2.7 兩組不良反應發生情況比較

聯合治療組不良反應總發生率高于他達拉非組，但差異無統計學意義（χ2=0.567，P=0.452），見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

ED 是一種常見男性泌尿系統疾病，發病率較高，尤其隨著年齡的增長，患病率也呈上升趨勢[8]，但并非僅限于老年人，也有一部分年輕人受到本病的影響，這給患者個人及其伴侶的生活質量和心理健康產生嚴重影響，甚至會威脅患者家庭穩定，帶來一定的社會風險，因此探求安全有效的臨床治療方法改善ED 患者癥狀非常重要。勃起是一個復雜的生理過程，涉及神經、血管、心理因素等多個方面，因此ED 的發病機制也較為復雜，目前尚不完全清楚。當前西醫治療ED 的方法有非藥物治療和藥物治療兩種，常見的非藥物治療主要包括認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）等在內的心理咨詢治療、負壓勃起裝置和陰莖環等勃起輔助設備、電刺激、Kegel 勃起訓練、戒煙戒酒改變生活方式等[9]，但非藥物治療存在見效較為緩慢，對于部分患者無效的局限性；藥物治療主要包括口服藥物，如磷酸二酯酶-5 抑制劑和局部用藥，如海綿體注射藥物或尿道栓劑[10]。

他達拉非是一種治療ED 的常用藥物，它屬于5 型磷酸二酯酶抑制劑類藥物，通過抑制磷酸二酯酶-5 的活性，增加一氧化氮在陰莖組織中的濃度，阻斷了對環磷鳥苷酸的降解，促進海綿體內環磷酸鳥苷的增加，從而放松血管，增加血流量，促進血液流入陰莖，幫助男性獲得和維持足夠的勃起。因其半衰期較長，具有療效持續時間長、藥效不受飲食影響等特點，尤其適合每日一次的規律治療，可切斷性生活與藥物治療之間的關聯性，使性生活更加自然，從而增加患者自信心與自尊感，更易于被患者及其伴侶接受。有研究表明，他達拉非5 mg，每日一次，長期、規律使用可有效改善性交以外的勃起，對患者陰莖夜間勃起硬度、頻率的改善均有效果[11]。本研究結果中，兩組陰莖夜間勃起硬度檢測，包括勃起頻率、勃起硬度、尖根部周徑、RAU、TAU 在內的各項指標均得到明顯改善。但他達拉非亦有一定的局限性，它并不能從根本上治愈ED，每日服用可能會出現頭痛背痛、肌肉疼痛、面色潮紅、消化不良、腹瀉等不良反應，且有研究表明，聯合用藥治療ED 更有利于改善性功能[12-13]。

本研究結果顯示，聯合治療組在降低中醫癥候積分、改善勃起功能與陰莖硬度、升高睪酮、降低雌二醇水平、夜間陰莖勃起硬度檢測各項指標等方面的作用均優于他達拉非組，治療總有效率優于他達拉非單獨使用。

中醫認為ED 屬于“陽痿”或“陰萎”范疇，而傳統醫學對陽痿已有十分系統的認識與成熟的治療方法，早在馬王堆漢墓出土的醫書《養生方》中已經有了對陽痿的相關記載。歷代醫家認為本病與心、肝、脾、腎關系密切[14]，其中又以腎為最，《景岳全書·陽痿》中提到：“凡男子陽痿不起，多由命門火衰，精氣虛冷，或以七情勞倦，損傷生陽之氣，多致此證；亦有濕熱熾盛，以致宗筋弛緩，而為痿弱者。”腎為生殖系統的主要臟器，與性功能直接相關，腎藏先天之精，精可化血，濡養宗筋，若腎氣充足，腎精充沛，則陰莖得以有充足氣血充盈而勃起，腎虛則腎氣不足，腎精虧虛，宗筋失養，從而影響勃起功能，使陰莖不舉或舉而不堅。脾為后天之本，主運化水液與水谷精微，脾氣充足則水谷精微充沛，臟腑氣血津液代謝有常，宗筋得以滋養，陰莖得以堅舉，脾氣虛弱則氣血化生不足，水谷精微無法滋養臟腑宗筋，絡脈空虛，影響勃起功能。脾腎兩虛者臟腑虛損、氣機失調，使陰陽盛衰失衡，導致氣血生化失常，水谷精微缺乏，宗筋有失濡養，陰莖失去足夠的氣血無法充盈勃起，因虛致痿[15-16]，因此治療當以健脾益腎，補氣壯陽為原則。

百令膠囊主要成分為冬蟲夏草菌種，冬蟲夏草歸腎、肺經，味甘而性溫，具有補虛損、益精氣的功效，可養肺滋陰、補腎益髓、固本培元，臨床常用于陽痿遺精、腎精虧虛、腰膝酸軟等證的治療，本研究結果中，聯合治療組有效改善了臨床癥狀，降低患者中醫主證與次證的癥候積分，與他達拉非組相比，總有效率明顯高。肺主一身之氣，為腎之母，與腎臟金水相生，精氣互化，二者互相依存、相互促進，腎臟產生的精氣可以滋養肺臟，而肺臟的氣機運行又能夠促進腎臟功能的正常發揮。而脾為肺之母，二者之間亦存在相互制約與促進的關系，母臟之病常常累及子臟。脾、腎精氣虧虛日久必傷及肺陰，百令膠囊治療陽痿體現了中醫整體施治與中庸的原則，滋養肺陰的同時健脾益腎、填精益髓，通過滋補強壯的方式既從根本上改善肺脾腎臟腑虛損之本，又可防止補腎太過[17-18]。當臟腑之氣充足，腎精充沛，氣血津液榮養宗筋，萎癥自然得以治愈。且有現代研究證明，冬蟲夏草中所含有效成分具有腎臟保護功能，可影響細胞增殖，提高患者機體免疫功能，為腎功能的恢復提供了有利條件[19]，此外，冬蟲夏草中所含有效成分還具有性激素樣作用，可以促進睪丸生精，改善精子質量[20]。

睪酮是男性主要的性激素，對勃起功能有著重要的影響，其參與調節勃起過程中的多個環節，包括性欲的產生、勃起的觸發和維持，通過調節中樞神經系統的信號傳遞，增加竇房結中羥基乙酰膽堿的釋放，促使海綿體充血和勃起，此外，睪酮還能夠直接作用于海綿體組織，增加一氧化氮（NO）的合成和釋放，從而擴張血管，增加血液流入海綿體的能力，而雌二醇是女性主要的性激素，在男性體內也有存在，高劑量的雌二醇可能會抑制睪酮的合成和作用，從而對勃起功能產生一定的負面影響。本研究結果顯示，兩組在治療后睪酮水平均升高，雌二醇水平均下降，且聯合治療組的改善程度顯著優于他達拉非組，表明百令膠囊與他達拉非聯用對患者性激素水平的調節作用優于他達拉非單獨使用。有現代研究表明，根據中醫的腎藏精理論，通過應用傳統溫補腎陽的中藥可以促進內源性睪酮的合成[9]，百令膠囊的主要成分冬蟲夏草，被認為有溫補腎陽的功效。本研究結果中聯合治療組IIEF-5與EHS 評分提高程度顯著優于他達拉非組，推測與冬蟲夏草對患者睪酮與雌二醇的調節作用有關，但由于本研究樣本量較少，其具體作用機制上需要多中心、大樣本的深入研究證實。

兩組治療中均出現了不良反應，他達拉非組出現惡心嘔吐、消化道出血、失眠各1 例，聯合治療組出現惡心嘔吐、失眠各2 例，腹痛腹脹1 例。聯合治療組不良反應總發生率高于他達拉非組，但兩組組間比較差異并無統計學意義，且兩組不良反應均為輕癥，經對癥處理后未再發生，表明百令膠囊與他達拉非聯用安全性較高。

綜上所述，百令膠囊與他達拉非聯合使用，在ED 的治療中可有效改善中醫癥候，提高患者勃起功能與陰莖硬度，調節患者性激素水平，中西結合，既可以及時改善患者性功能，增強患者自信心，得到較好的心理收益，又從根本上調節患者體質，改善患者臟腑功能，標本兼治，提高患者性能力，療效明確，安全性較高，值得臨床推廣使用。